2-芐基-5-羥基-4-氧戊酸叔丁酯的合成研究

孟令強, 楊紹娟, 孫雙月, 孫德偉,王孝杰, 王 璟, 陶成安, 金京一

(1.燕京理工學院化工與材料工程學院,河北三河065201； 2.國防科學技術大學理學院化學與生物學系,湖南長沙410073；3.延邊大學理學院化學系,吉林延吉133000)

嗜熱菌蛋白酶是一種從嗜熱細菌中提取的中性金屬蛋白酶,能催化水解含有大的疏水性肽鏈,在眾多的生理過程中擔當重要角色.嗜熱菌蛋白酶抑制劑的研究可以為腫瘤的侵襲和轉移以及高血壓等多種疾病的治療提供新型的藥物.本文合成的2-芐基-5-羥基-4-氧戊酸叔丁酯為α-羥基酮類化合物,是一種以硝基作為鋅離子結合基團的二肽類嗜熱菌蛋白酶抑制劑的關鍵中間體.

硝基具有親寄生生物的特性,是許多化療藥物的必需基團.硝基的存在可導致水溶性降低,酯溶性增加,pKa降低,偶極矩增加.從生化角度看,硝基可以被酶促還原,引起次級生物活性,或發(fā)生更復雜的生物轉化,硝基的引入使化合物在體內存留時間延長,導致治療作用和毒性增加.硝基還會增加分解代謝的速率,并對某些酶系統(tǒng)具有特異性的抑制作用,例如一些自然界存在和具有生物活性[1-3]的硝基化合物,已經(jīng)商品化的含硝基的藥品有氯霉素(chloramphenicol)、呋喃唑酮[1-6](furazolidone)和硝苯地平(nifedipine)等,其中含芳香硝基(nitroaromatic)的藥品較多,僅幾個含nitroalkyl化合物有商品名,如呋喃硝胺(ranitidine)等.所以以硝基作為鋅離子結合基團的二肽類嗜熱菌蛋白酶酶抑制劑也許將會有很好的活性.

1 實驗部分

1.1 實驗試劑和儀器X-4型顯微熔點儀(溫度計未經(jīng)校正,北京泰克儀器有限公司).磁力攪拌器,旋轉蒸發(fā)儀,美國PE公司FT-IR Spectrum One紅外光譜儀,300 MHz核磁共振儀(Bruker公司).

所有試劑均購自北京化學試劑公司的分析純試劑.

1.2 2-芐基-5-溴-4-氧戊酸叔丁酯(I)的合成[7]在100 mL圓底燒瓶中加入氯化2-芐基-5-重氮基-4-氧戊酸叔丁酯3.42 g(0.010 6 mol),CH2Cl250 mL,氫溴酸2.58 mL(0.022 2 mol).室溫下攪拌至不再冒氣泡,此時TLC跟蹤,原料點消失.加水30 mL,CH2Cl2萃取(30 mL×3),有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾,減壓下除去溶劑,粗品經(jīng)重結晶得白色固體2.85 g,收率79.2%.Mp.112.5～113.5℃.1H-NMR(300 MHz,CDCl3),δ:7.29～7.35(m,5H),4.47(s,2H),3.02～3.16(m,1H),2.90～2.94(m,3H),2.62～2.65(m,1H),1.38(s,9H).FT-IR(KBr)ν:3 642.67、1 735.44、1 728.34、1 588.26、1 240.25、1 088.33 cm-1.

1.3 2-芐基-5-羥基-4-氧戊酸叔丁酯(II)的制備[8]在100 mL圓底燒瓶中加入2-芐基-5-溴-4-氧戊酸叔丁酯2.85 g(0.008 55 mol),體積分數(shù)85%的乙醇50 mL,甲酸鈉2.57 g(0.023 mol),50℃下反應8 h,此時TLC跟蹤,原料點消失.減壓下除去溶劑,加水30 mL并用乙酸乙酯萃取(50 mL×3).有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾,減壓下除去溶劑,粗品經(jīng)重結晶得白色固體2.20 g.產率94.4%.Mp.130.5～131.5℃.1H-NMR(300 MHz,CDCl3),δ:7.29 ～7.35(m,5H),5.53(s,1H),4.69(s,2H),3.02～3.16(m,1H),2.90～2.94(m,3H),2.62～2.65(m,1H),1.38(s,9H).13C-NMR(DMSO-d6),δ:207.2、173.1、138.1、128.2、126.0、82.6、68.7、41.2、37.0、28.8.FT-IR(KBr)ν:1 735.44、1 728.34、1 588.26、1 240.25、1 088.33、620.23 cm-1.

2 結果與討論

2.1 溴代反應[9-10]以重氮化合物作為原料制備溴代化合物,試劑易得,條件簡單,收率較高.常見的將重氮化合物溴代的傳統(tǒng)方法有Sandmeyer反應和Gattermann反應等.這2種方法主要針對芳香族重氮鹽的鹵化.因氯和溴的親核能力較弱,在Sandmeyer反應中往往要加入Cu2Br2做催化劑,在Gattermann反應中要加入Cu粉做催化劑,一般認為這2個反應是通過自由基機理進行的,本文以Sandmeyer反應為例介紹一下可能的反應過程如圖2.

與芳香族重氮化合物相比,脂肪族重氮化合物的活性更高,特別是重氮基處在α位時,受到羰基吸電子誘導效應的影響,α碳更容易受到親電試劑(溴負離子)的進攻,可能的反應機理是SN2雙分子親核取代.第1步是在酸性條件下溴負離子從背面逐步靠近α碳,此時重氮基漸漸遠離α碳,形成能量較高的過渡態(tài),第2步是溴離子和α碳越來越近最終形成δ鍵,重氮基漸漸遠離α碳,最終原有的δ鍵發(fā)生斷裂.

2類重氮鹽的反應機理不同,條件也不同.由于α-重氮基化合物具有較高活性,所以在溴代時不需要Cu粉或Cu2Br2催化.本文以CH2Cl2為溶劑,將2-芐基-5-重氮基-4-氧戊酸叔丁酯直接與氫溴酸作用生成2-芐基-5-羥基-4-氧戊酸叔丁酯,收率為79%.條件溫和,操作簡單而且收率較高.

2.2 水解反應在合成2-芐基-5-羥基-4-氧戊酸叔丁酯時,水解反應中所用堿的類型、溶劑、反應時間對結果都有較大的影響,本文做了一系列的對比實驗,結果見表1.

表1 水解反應條件對比的結果Table 1 The comparison results of the hydrolysis reaction conditions

在水解反應時,發(fā)現(xiàn)使用NaOH、KOH和LiOH都得不到產物,可能的原因是在強堿性下叔丁酯發(fā)生水解.最終發(fā)現(xiàn)以乙醇為溶劑、堿選甲酸鈉效果較好.

3 結論

本文由脂肪族重氮化合物經(jīng)溴代反應和水解反應兩步合成了2-芐基-5-溴-4-氧戊酸叔丁酯,不僅反應時間短,純化過程用重結晶方式取代了傳統(tǒng)的柱層析,操作方法簡單安全,且收率高,適合工業(yè)化生成.這種方法可較普遍的應用到α-羥基酮的合成.

致謝廊坊市科技支撐計劃項目(2013013020)對本文給予了資助,謹致謝意.

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