胰島素強化治療對2型糖尿病患者血漿GPC－4水平的影響＊

蔣 輝，李 鈳，陽 皓，樂 曦，周青梅，劉紅娟，黃漢忠，鄒菁華（.重慶三峽醫藥高等專科學校附屬醫院，重慶萬州 0000 ；2.重慶醫科大學附屬第二醫院 0000 ；.重慶市九龍坡區第一人民醫院 00050 ；.重慶三峽中心醫院，重慶萬州 0000）

脂肪組織可分泌多種脂肪細胞因子，其中脂聯素、瘦素、內脂素均參與了代謝調控，并與肥胖、胰島素抵抗（IR）和2型糖尿病（T2DM）的發生、發展密切相關［1－5］。磷脂酰基醇蛋白聚糖－4（GPC－4）也是一種脂肪細胞因子，屬于磷脂酰肌醇錨定的硫酸乙酰肝素蛋白多糖家族成員之一，主要由白色脂肪組織分泌。Gesta等［6］發現GPC－4在內臟脂肪組織和皮下脂肪組織中的表達水平存在差異，而且白色脂肪組織中GPC－4表達水平與體質量指數（BMI）和腰臀比（WHR）存在一定程度的相關性［6］。另有研究證實外周血GPC－4水平不僅與IR有關，而且GPC－4通過與胰島素受體結合而增強胰島素信號轉導［7－8］。然而，GPC－4在IR、T2DM發生和發展中的具體作用機制尚未明確。為此，本研究分析了胰島素強化治療對初診T2DM患者血漿GPC－4水平及胰島素敏感性的影響，旨在探討GPC－4與T2DM及胰島素敏感性之間的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選擇T2DM初診患者38例納入T2DM組，男18例、女20例，平均年齡（52.9±8.87）歲，均符合世界衛生組織1999年頒布的T2DM診斷標準。納入標準：年齡40～75歲；BMI 20～40kg／m2；空腹血糖水平高于11.0 mmol／L。除外存在酮癥酸中毒、感染等合并癥的患者。體檢健康者40例納入正常糖耐量（NGT）組，男18例、女22例，平均年齡（50.4±9.14）歲。性別構成、年齡分布等一般資料組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法與評價指標 給予T2DM組患者賴脯胰島素聯合甘精胰島素強化治療。全天初始胰島素劑量＝（0.4～0.6）U×體質量；甘精胰島素初始劑量為總量的30%，睡前皮下注射；賴脯胰島素初始劑量為總量的70%，三餐前皮下注射，每次注射劑量相同。血糖控制達標后繼續維持胰島素治療4周。患者于治療前及治療后、體檢者于體檢當日采集空腹靜脈血，常規方法分離血漿標本后檢測糖化血紅蛋白A1（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）、游離脂肪酸（FFA）、GPC－4水平。隨后進行口服糖耐量試驗，檢測2h血糖（2hPBG）和胰島素（PIns）水平。血漿GPC－4檢測采用酶聯免疫法，葡萄糖檢測采用氧化酶法，胰島素檢測采用放射免疫法，FFA檢測采用酶法，HbA1c檢測采用高效液相法。計算IR指數（HOMA－IR）及胰島素分泌指數（HOMA－IS）；HOMAIR＝（FBG×FINS）／22.5，HOMA－IS＝（20×FINS）／（FBG－3.5）。其他評價指標包括身高、體質量、血壓、腰圍、臀圍、BMI和WHR。

1.2.2 胰島素敏感性評價 胰島素敏感性評價采用高胰島。素－正葡萄糖鉗夾術。胰島素鉗夾術于空腹12h后進行。鉗夾開始后輸注胰島素（1mU·kg－1·min－1），每隔10min根據血糖水平調整葡萄糖輸注量，使血糖水平維持4.5～5.5 mmol／L，并在80、100、120min采集靜脈血檢測各項指標。以葡萄糖代謝率（M值）及胰島素敏感指數（M／I）評價胰島素敏感性。M／I＝M 值／胰島素水平（I）。

1.3 統計學處理 采用SPSS18.0軟件進行數據處理和統計學分析。正態分布計量資料以表示；非正態分布計量資料以中位數表示，并在統計分析前進行自然對數轉換。T2DM組治療前后計量資料比較采用配對t檢驗，T2DM組與NGT組計量資料比較采用獨立樣本t檢驗；相關分析采用線性相關分析，回歸分析采用多元回歸分析。P＜0.05為比較差異有統計學意義或分析參數有統計學意義。

2 結 果

2.1 T2DM組治療前各指標水平與NGT組比較 T2DM組治療前FFA、HbA1c、FBG、2hPBG以及 HOMA－IR水平高于NGT組，GPC－4、FINS、PIns和 HOMA－IS水平低于 NGT 組（P＜0.05），見表1。

表1 T2DM組治療前各指標水平與NGT組比較［或中位數（低值～高值）］

表1 T2DM組治療前各指標水平與NGT組比較［或中位數（低值～高值）］

注：與NGT組比較，＊P＜0.05。

組別 n BMI（kg／m2） WHR FFA（μmol／L） FBG（mmol／L） 2hPBG（mmol／L） FIns（mU／L）T2DM 組 38 24 .34±2.89 0.88±0.06 0.83±0.35＊ 13.87±3.84＊ 20.96±7.94＊ 6.69（2.68～11.37）＊NGT 組 40 23 .76±3.04 0.86±0.05 0.60±0.21 5.23±0.68 6.08±1.08 7.03（5.23～9.55）

續表1 T2DM組治療前各指標水平與NGT組比較［或中位數（低值～高值）］

續表1 T2DM組治療前各指標水平與NGT組比較［或中位數（低值～高值）］

注：與NGT組比較，＊P＜0.05。

組別 n PIns（mU／L） HbA1c（%） HOMA－IR HOMA－IS GPC－4（μg／L）T2DM 組 38 16 .25（5.12～48.5）＊ 12.70±2.35＊ 4.45±2.38＊ 14.18（10.7～29.5）＊ 5.27±1.97＊NGT組 40 35 .90（16.8～55.2） 5.68±0.53 1.82±0.97 88.30（51.9～142.7）7.33±2.36

表2 T2DM組胰島素強化治療前后各指標比較［或中位數（低值～高值）］

表2 T2DM組胰島素強化治療前后各指標比較［或中位數（低值～高值）］

注：與治療前比較，＊P＜0.05。

觀察指標 治療前 治療后BMI（kg／m2） 24.34±2.89 26.28±3.79＊WHR 0.88±0.06 0.91±0.07 FFA（μmol／L） 0.83±0.35 0.71±0.26＊FBG（mmol／L） 13.87±3.84 5.73±1.22＊2hPBG（mmol／L） 20.96±7.94 11.29±4.06＊FINS（mU／L） 6.69（2.68～11.37） 8.41（4.12～19.35）＊PIns（mU／L） 16.25（5.12～48.5） 48.29（12.37～118.51）＊HbA1c（%） 12.70±2.35 10.10±1.97＊HOMA－IR 4.45±2.38 2.35±1.16＊HOMA－IS 14.18（10.7～29.5） 78.42（20.70～138.39）＊GPC－4（μg／L） 5.27±1.97 6.42±2.21＊M值（mg·kg－1·min－1） 2.87±0.39 5.22±0.54＊M／I（mg·kg－1·min－1·mU·L－1） 0.18±0.04 0.45±0.07＊

2.2 T2DM組治療前后各指標比較 T2DM組經胰島素強化治療后，FFA、HbA1c、FBG、2hPBG和 HOMA－IR水平明顯降低，FINS、PIns、BMI、HOMA－IS、M 值、M／I、GPC－4水平明顯升高（P＜0.05），見表2。

2.3 GPC－4與其他指標相關性分析 在 NGT組，GPC－4與BMI呈正相關；在T2DM組，GPC－4與BMI、M值呈正相關。以 GPC－4為因變量，以BMI、WHR、FFA、HOMA－IR、HOMAIS、M值等為自變量，多元回歸分析結果顯示，WHR、BMI和HOMA－IR是影響空腹GPC－4水平獨立相關因素，β值分別為0.871、0.736、0.341（P＜0.05）。胰島素強化治療后，T2DM患者血漿GPC－4水平升高程度與M值升高程度呈正相關（r＝0.754，P＜0.05）。

3 討 論

GPC－4編碼基因位于染色體Xq26.1區，包括9個外顯子編碼，共編碼556個氨基酸。外周血GPC－4水平在腹型肥胖的超重人群中表達水平最高，而腹型肥胖的肥胖人群GPC－4水平與體質量正常者相同，均呈鐘形分布。Mitchell［9］認為GPC－4水平與小鼠胰島素敏感性密切相關。一項針對非糖尿病人群的研究顯示，GPC－4、HOMA－IR、FIns、葡萄糖輸注率等均與IR存在一定程度的相關性，而且外周血GPC－4水平隨著HbA1c水平升高而升高［7］。本研究結果顯示，T2DM患者血漿GPC－4水平較糖耐量正常者明顯降低（P＜0.05）；相關分析結果顯示，糖耐量正常者血漿GPC－4水平與BMI呈正相關，而T2DM患者血漿GPC－4水平則與BMI、M值呈正相關；進一步的多元回歸分析結果顯示，T2DM患者 WHR、BMI、HOMAIR是影響血漿GPC－4水平的獨立相關因素。上述結果提示GPC－4可能與T2DM的發生、發生以及胰島素敏感性存在一定的關系。

T2DM患者胰島素敏感性降低的原因之一是持續高血糖狀態增加了HbA1c的水平，導致組織內己糖胺和細胞內二酰甘油書評升高，阻斷胰島素信號傳導通路，導致IR的發生。胰島素強化治療不僅能迅速、有效地降低T2DM患者血糖水平，解除高血糖對胰島β細胞的毒性作用，還可以明顯改善高血糖誘導的IR，提高患者的胰島素敏感性［10－11］。為進一步探討GPC－4在T2DM發生、發展中作用機制，本研究對T2DM初診患者給予胰島素強化治療4周，高胰島素－正葡萄糖鉗夾術試驗結果顯示，治療后患者葡萄糖輸注率明顯增加，M及M／I值也得到了明顯改善，提示外周組織對葡萄糖的攝取量增加，胰島素敏感性改善，IR程度有所減輕。同時，本研究還發現T2DM患者經胰島素強化治療后，血漿GPC－4水平顯著升高。尤需注意的是，T2DM患者治療后血漿GPC－4水平升高幅度與M值的升高幅度呈正相關，進一步證實T2DM患者血漿GPC－4水平與胰島素敏感性具有一定的相關系，GPC－4水平升高可能有助于改善T2DM患者的胰島素敏感性。由此可見，GPC－4可能是反映T2DM患者胰島素敏感性的重要指標。

綜上所述，本研究結果顯示T2DM患者血漿GPC－4水平顯著降低，胰島素強化治療不僅可升高患者血漿GPC－4水平，而且有助于改善患者的胰島素敏感性。可以推測GPC－4可能是與胰島素敏感性有關的脂肪細胞因子，但其確切作用機制尚需進一步探索。

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