阿托伐他汀強化治療對頸動脈粥樣硬化的影響及用藥安全性研究

何文欽，阮志芳，傳懋林，戴為正（中國人民解放軍第一八〇醫院神經內科，福建泉州 362000）

頸動脈粥樣硬化是一種受多因素影響，病程發展緩慢的不可逆病變，是心腦血管疾病發病的病理學基礎之一。動脈粥樣硬化斑塊是由于機體代謝類脂質的能力受到影響或發生降低時，使得類脂質在血管內膜不斷沉積，進而引起血管內膜局限性增厚、隆起，最終形成斑塊［1］。臨床已有研究證明，他汀類藥物有較好的調脂、穩定斑塊作用，可有效減少不良心腦血管事件的發生概率，廣泛應用于臨床心腦血管的一、二級預防中［2－3］。本文對阿托伐他汀治療頸動脈粥樣硬化的療效及用藥安全性進行了觀察，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年10月至2013年1月本院收治的98例頸動脈粥樣硬化患者為研究對象。入選者均經頸動脈超聲檢查示頸動脈內膜中層厚度（IMT）大于1.2mm，均排除繼發性高血壓、先天性心臟病、肺肝腎功能不全、多發性大動脈炎、血管畸形以及合并糖尿病者，排除他汀類藥物過敏者，入選患者2個月內均未服用過其他降脂藥，排除近1個月內出現嚴重感染、手術以及外傷史者［4］。所有研究對象隨機分為對照組46例和觀察組52例。對照組中男26例，女20例，年齡45～73歲，平均年齡（64.59±6.27）歲；單側29例，雙側17例；其中合并冠心病25例，合并腦梗死15例；合并血脂異常者36例。觀察組中男26例，女26例，年齡45～75歲，平均年齡（64.63±6.33）歲；單側31例，雙側21例；合并冠心病27例、合并腦梗死18例，合并血脂異常42例。兩組患者在性別、原發病、年齡、血脂病情等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。

1.2 方法 對照組采用常規治療，予以阿托伐他汀（輝瑞制藥有限公司生產，國藥準字J20030047 ；每片20mg）劑量20mg，睡前服用。觀察組采用阿托伐他汀40m／d強化治療，睡前服用。兩組患者均連續治療9個月，在治療期間生活方式、飲食習慣及并發癥所用藥物均保持與治療前一致。

1.3 觀察指標 兩組患者每月進行一次肝、腎功能檢查，以了解缺血性腦卒中事件發生情況和不良反應狀況。采用美國GE公司LOGIQ9型多功能彩超診斷儀檢測IMT，IMT值取左右兩側平均值［5］，計算斑塊數目和面積。采用羅氏 MODULAR全自動生化儀儀酶法對血清膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）等血脂指標進行測定，按Friede－wald公式計算低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）水平。采用酶聯免疫吸附法對兩組患者超敏C反應蛋白（hs－CRP）水平進行定量測定［6］。

1.4 統計學處理 采用SPSS13.0軟件對數據進行統計學分析，計量資料采用表示，組間比較采用t檢驗；計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以α＝0.05為檢驗水準，P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 觀察組與對照組治療前后血脂及hs－CRP水平的比較（）

表1 觀察組與對照組治療前后血脂及hs－CRP水平的比較（）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，b P＜0.05。

組別 TG（mmol／L） TC（mmol／L） LDL－C（mmol／L） HDL－C（mmol／L） hs－CRP（mg／L）觀察組 治療前 1.84±0.51 5.71±0.62 2.53±0.46 1.34±0.22 5.41±0.62治療后 1.51±0.43ab 3.62±0.73ab 1.57±0.42ab 1.59±0.33ab 1.83±0.33ab對照組 治療前 1.84±0.53 5.75±0.65 2.55±0.43 1.35±0.19 5.39±0.58治療后 1.69±0.45a 4.27±0.69a 2.18±0.43a 1.46±0.31a 3.29±0.31a

2 結 果

2.1 兩組治療前后血脂及hs－CRP水平的比較 治療前觀察組與對照組血脂及hs－CRP水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后兩組血脂及hs－CRP水平均較治療前有明顯改變，差異有統計學意義（P＜0.05）。且觀察組 TC、TG、LDL－C、hs－CRP水平明顯低于對照組；HDL－C明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組治療前后IMT、斑塊面積比較 對照組IMT、斑塊面積治療前后比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組治療后IMT、斑塊面積治療后明顯下降且低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。2.3 兩組用藥安全性比較 觀察組發生ALT升高2例，肌酸激酶1例，胃腸反應3例，肌痛2例；對照組發生ALT升高1例，胃腸反應1例，肌痛1例，但經過統計學分析，差異并無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者不良反應均為輕度，停藥后癥狀消失，見表3。

表2 兩組治療前后IMT、斑塊面積比較（）

表2 兩組治療前后IMT、斑塊面積比較（）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，b P＜0.05。

IMT（mm） 斑塊面積（mm2）組別治療前 治療后觀察組 1.67±0.25 1 .28±0.67ab 22.41±0.62 20 .12±0.47治療前 治療后ab對照組1.68±0.26 1 .65±0.65 22.45±0.59 22 .17±0.49

表3 兩組用藥安全性的比較［n（%）］

3 討 論

高血壓血脂以及糖尿病等是引起動脈粥樣硬化的主要原因，而頸動脈粥樣硬化則是全身動脈粥樣硬化的最早反應，能夠有效預測和評價早期全身動脈粥樣硬化［6－7］。動脈粥樣硬化從產生到發展為心腦血管事件要經過數十年時間，因此在臨床前期采取相應措施并全面控制危險因素，可延緩動脈粥樣硬化進展乃至逆轉病情［8］，可獲得更大的治療收益。

阿托伐他汀是人工合成的一種HMG－CoA還原酶抑制劑，能夠降低HMG－CoA還原酶活性，從而減少膽固醇合成。同時藥理研究表明，HMG－CoA還原酶還具有增加mRNA表達、抑制VLDL－C合成的作用。mRNA能產生肝細胞表面LDL受體，增加LDL受體數量，并顯著增強其活性，從而使得血漿LDL－C清除率明顯增加［9］。抑制 VLDL－C合成可降低LDL－C生成，從而使血漿LDL－C濃度降低，進而可使TG降低。另外阿托伐他汀還可抑制膽固醇酯轉運蛋白（CFTP）的活性，將HDL－C中的膽固醇向TG脂蛋白中大量轉運，含膽固醇的TG脂蛋白再通過肝臟受體介導轉入肝臟。因此阿托伐他汀通過降低CETP活性還能夠引起HDL－C升高［10］。本研究采用阿托伐他汀治療頸動脈粥樣硬化，發現無論是阿托伐他汀40mg劑量還是20mg，治療9個月后，兩組患者TC、TG、LDL降低及HDL升高等血脂指標變化差異均具有統計學意義（P＜0.05）。說明阿托伐他汀不同劑量都可以明顯減輕頸動脈粥樣硬化患者的血脂指標。

已有研究表明，血壓是IMT的主要決定因素之一，而IMT是評價頸動脈粥樣硬化的有效方法［11］，同時也是全身動脈硬化的早期反映指標，再加上頸動脈表淺，以此來檢測頸動脈粥樣硬化更為方便［12］。本研究結果顯示，觀察組患者IMT、斑塊面積治療后明顯下降（P＜0.05），而對照組患者IMT、斑塊面積治療前后變化差異無統計學意義（P＞0.05），說明應用大劑量阿托伐他汀治療可遏制頸動脈粥樣硬化斑塊進展，療效更為可靠。

動脈粥樣硬化是一種慢性炎性反應疾病。有研究表明，在動脈粥樣硬化斑塊早期便可出現hs－CRP沉積，對病灶內細胞進行染色，可出現hs－CRP陽性泡沫細胞，同時可見大量C5b－9沉積［13］。他汀類藥物可通過阻止白細胞與內皮相互作用，抑制炎性反應。本研究中兩組患者hs－CRP水平治療后均有顯著降低，但大劑量阿托伐他汀降低效果更顯著。由此推測大劑量阿托伐他汀有效減少了白細胞尤其是中性粒細胞的炎性浸潤，從而減輕組織損傷程度［14］。

本研究結果顯示，觀察組患者發生ALT升高、肌酸激酶CK升高、胃腸反應、肌痛等癥狀者高于對照組，但經過統計學分析，差異并無統計學意義（P＞0.05）。說明大劑量阿托伐他汀導致ALT升高的概率高于小劑量組，但所引起的ALT升高均為輕度，小于正常值上限3倍。因此不能認為是藥物劑量依賴性的肝臟毒性，在密切觀察患者肝功能變化的基礎上可繼續治療［15］，如ALT升高大于正常值上限3倍，則考慮減量或停用藥物。由此可推測大劑量阿托伐他汀對頸動脈粥樣硬化臨床用藥是可靠額。

綜上所述，阿托伐他汀強化治療的降脂效果更為顯著，可遏制頸動脈粥樣硬化進展，用藥安全性可以控制，值得臨床推廣。

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