環孢素A聯合激素治療兒童難治性腎病綜合征療效觀察

王 萍，張建君，任榕娜

難治性腎病綜合征(refractory nephrotic syndrome，RNS)是指腎上腺皮質激素耐藥(steroid-resistant nephrotic syndrome，SRNS)、激素依賴(steroid-dependent nephrotic syndrome，SDNS)及頻繁復發(frequent relapse nephrotic syndrome，FRNS)的腎病綜合征，治療頗為棘手。2007年1月至2012年6月，我院采用環孢素A(cyclosporine A，CsA)聯合激素治療了23例兒童難治性腎病綜合征，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 接受CsA聯合激素治療的RNS患兒23例，其中男15例，女8例，均符合中華醫學會兒科腎臟病學組制定的難治性腎病診斷標準［1]，年齡2.3～15歲，病程6～87個月。按臨床類型分為3個組，其中SRNS組(足量激素治療8周仍不能完全緩解)12例，SDNS組(激素停用或減量后1個月內復發，重復2次以上)5例，FRNS組(激素治療完全緩解后6個月內復發≥2次，或12個月內復發≥3次)6例，排除繼發性腎病綜合征。20例在應用CsA前行腎活檢，其中微小病變型腎病(minimal change nephropathy，MCN)11例，系膜增生性腎小球腎炎(mesangial proliferative glomerulonephritis，MSPGN)3 例，膜性腎小球腎炎(membranous glomerulonephritis，MGN)2例，局灶性節段性腎小球硬化(local segmental glomerulosclerosis，FSGS)4 例。

1.2 治療方案 采用CsA聯合小劑量激素治療方案。CsA初始劑量4～6 mg/(kg·d)，分2次空腹口服。1周后監測血藥濃度，維持谷濃度在100～200μg/L。誘導期用藥3～6個月，然后每2～4周減少用量的25%，用量減至1.0～2.5 mg/(kg·d)時維持治療6～24個月。同時給予潑尼松1.5 mg/(kg·d)早餐后頓服，8周后，根據病情減至最小量5～10 mg/d維持治療。同時行抗凝、控制血壓、保護胃黏膜、預防骨質疏松等治療。患兒家屬均簽署治療知情同意書。

1.3 觀察指標 用藥期間定期行血、尿常規、肝腎功能、血電解質、血白蛋白、血脂、24 h尿蛋白定量檢查和CsA血藥濃度監測。同時觀察CsA的不良反應。

1.4 療效判斷 完全緩解(CR):臨床癥狀消失，尿蛋白陰性，24 h尿蛋白＜0.2 g，腎功能正常;部分緩解(PR):臨床癥狀消失，尿蛋白+～++，24 h尿蛋白 ＜50 mg/kg;無效:臨床癥狀無改善，尿蛋白≥+++，24 h尿蛋白＞50 mg/kg，腎功能無變化或惡化;復發:CR或PR患兒的蛋白尿水平升高50%，或再次出現腎病綜合征。

1.5 統計學處理 應用SPSS 10.0統計軟件，計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

CsA治療時間均＞6個月，平均(10.8±9.6)個月。CR 13 例(56.5%)，PR 7 例(30.4%)，無效3 例(13.1%)。

2.1 治療前后血及尿生化指標比較 經CsA治療，患兒的24 h尿蛋白定量、血漿白蛋白及血膽固醇與治療前相比，差異有統計學意義(P＜0.05);肝、腎功能與治療前相比，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

2.2 CsA聯合激素治療不同臨床類型患兒的效果

不同臨床類型CsA治療的CR率、PR率無明顯差異，但SRNS組達到完全緩解時間較SDNS、FRNS組長，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 CsA聯合激素治療不同臨床類型患兒的效果

2.3 CsA聯合激素治療不同病理類型患兒的效果20例行腎活檢患兒中，不同病理類型對CsA聯合激素治療的CR率、PR率差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 CsA聯合激素治療不同病理類型患兒的效果［例(%)]

2.4 CsA聯合激素治療對血膽固醇的影響 以血膽固醇9.0 mmol/L為界，將23例患兒分為2組。經經治療后，2組血膽固醇與治療前相比，均明顯降低，差異均有統計學意義(P＜0.05)，但2組CR率、PR率比較差異無統計學意義。見表4。

表1 CsA治療前、后血及尿生化指標比較(±s)

表1 CsA治療前、后血及尿生化指標比較(±s)

注:CsA:環孢素A;ALT:谷丙轉氨酸;Cr:肌酐;BUN:血尿素氮;ALb:白蛋白;TC:總膽固醇;與治療前比較a P＜0.05

時間 24 h尿蛋白［mg/(kg·d)] ALT(U/L) Cr(mmol/L) BUN(mmol/L) ALb(g/L) TC(mmol/L)治療前 3.26 ±2.13 28.98 ±18.69 57.32 ±28.67 6.47 ±3.25 26.73 ±13.52 9.87 ±5.34治療后 0.78 ±1.39a 37.36 ±29.47 49.06 ±35.23 5.93 ±2.87 37.61 ±10.79a 5.27 ±3.69a

表4 CsA聯合激素治療對血膽固醇的效果

2.5 復發情況 緩解后的20例患兒中13例(65%)復發。9例為感染所致，抗感染治療后，7例CsA單獨加量，2例CsA和激素同時加量后均再次緩解;4例復發由CsA減量引起，CsA加量后2例再次緩解，2例無效換其他藥物治療。

2.6 不良反應 血肌酐升高≥30%者5例(21.7%)，CsA適當減量后［每次調整 0.5～1.0 mg/(kg·d)] 降至正常;肝功能異常8例(34.8%)，經保肝治療后恢復正常;CsA用藥過程中新發高血壓4例(17.4%)，經降壓治療后降至正常;多毛13例(56.5%)，齒齦增生3例(13.0%)，CsA減量或停藥后癥狀減輕。以上不良反應均未影響CsA的繼續使用。

3 討論

文獻報道［2]，CsA聯合皮質激素治療可顯著提高SRNS患兒的緩解率，改善SDNS和FRNS患兒對激素的依賴性，減少激素的用量，減少復發。本研究結果也顯示，加用CsA治療后，患兒24 h尿蛋白定量及血膽固醇較單用激素治療明顯降低，血漿白蛋白顯著升高。研究還顯示，CsA對不同臨床類型的治療有效率無明顯差異，但SRNS組較SDNS、FRNS組達到完全緩解所用時間長，這可能是因為CsA治療RNS的療效與患兒既往對腎上腺糖皮質激素的敏感性有關［3]。

Sabry等［4]認為，CsA治療RNS的療效與腎活檢病理類型密切相關，MCN和MSPGN緩解率最高，MGN次之，FSGS最低。本研究中，CsA治療不同病理類型的有效率無明顯差異，這可能與病例數少有關，但同時也提示對單用激素治療效果不好的MGN和FSGS患兒，加用CsA能增加臨床緩解率，減低尿蛋白。

Ingulli等［5]認為CsA具有高度親脂性，易與血漿膽固醇結合，降低高血脂患兒的治療活性和毒性，建議當膽固醇相當高且對CsA反應不佳時，為達到腎病緩解，可增加CsA用量到10～12 mg/(kg·d)。本研究中，在相同的血藥濃度下，CsA對膽固醇＞9.0 mmol/L患兒的緩解率與膽固醇≤9.0 mmol/L的緩解率無顯著差異。提示在CsA的治療中雖需要個體化用藥，但維持有效的血藥濃度即可，不宜長時間大量使用，以免增加CsA的毒性作用。

本研究中治療緩解后的20例患兒中13例(65%)復發，主要由感染和CsA減量所致，經抗感染治療和CsA加量后11例(84.6%)再次緩解，2例(15.4%)對再次使用CsA呈現抵抗。提示治療過程中除應積極預防感染外，還應注意當CsA誘導緩解結束后應緩慢減量，建議當用量減至最小量1.0～2.5 mg/(kg·d)時維持治療6～24個月。

本研究中未出現嚴重的不良反應。治療過程中血肌酐升高≥30%者5例(21.7%)，經CsA適當減量后均降至正常，提示CsA 4～6 mg/(kg·d)，連續用藥3～6個月后逐漸減量是相對安全的。但因本研究未重復腎活檢，所以無法從病理上確定有無CsA所致的腎毒性發生。

綜上所述，CsA治療兒童難治性腎病安全、有效。但由于本研究病例較少，觀察、隨訪時間短，研究對象也未進行基因檢測和重復腎活檢，所以得出了初步結論，進一步確證還有賴于多中心、大樣本的臨床資料分析研究。

［1] 中華醫學會兒科學分會腎臟病學組.小兒腎小球疾病的臨床分類、診斷及治療［J] .中華兒科雜志，2001，39(12):746-749.

［2] Griveas I，Visvardis G，Papadopoulou D，et al.Effect of cyclosporine therapy with low doses of corticosteroids on idiopathic nephritic syndrome［J] .Artif Organs，2010，34(3):234-237.

［3] Hamasaki Y，Yoshikawa N，Hattori S，et al.Cyclosporine and steroid therapy in children with steroid-resistant nephrotic syndrome［J] .Pediatr Nephrol，2009，24(11):2177-2185.

［4] Sabry A，El-Husseini A，El-Dahshan K，et al.Single-center experience with cyclosporine for treatment of idiopathic minimal change nephrotic syndrome in children［J] .Iran J Kidney Dis，2009，3(3):127-135.

［5] Ingulli E，Tejani A.Severe hypercholesterolemia inhibits cyclosporin A efficacy in a dose-dependent manner in children with nephrotic syndrome［J] .JAm Soc Nephrol，1992，3(2):254-259.