地特胰島素聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床研究

邵 洋，杜 強，王艷軍

0 引言

近年來，隨著我國人口老齡化的加劇，糖尿病患病率迅速上升，成年人糖尿病患者達11.6%，糖尿病前期的患者達50.1%［1］。2型糖尿病是一種進展性疾病，以胰島素抵抗及胰島β細胞功能進行性衰退為特點，隨著胰島功能不斷下降，多數患者單用口服降糖藥物不能很好地控制血糖，最終需要應用胰島素治療?；A胰島素補充治療，可降低24 h血糖譜，在某種程度上改善β細胞功能。因此，共識及診療指南指出，2型糖尿病患者血糖控制不佳時，應首選聯合基礎胰島素治療［2-3］。中效胰島素及長效胰島素均可作為基礎胰島素［4］。其中，中效胰島素在降低血糖時，由于其價格便宜，所以在基層醫院應用較普遍。而地特胰島素是一種新型胰島素類似物，在有效控制血糖的同時，具有更有效的控制體重的獨特作用，因此被廣泛關注。本研究旨在比較地特胰島素及中效胰島素聯用二甲雙胍對單純應用二甲雙胍治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者的療效及安全性，從而為臨床用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選擇2012年11月至2013年4月于我院第一內分泌科門診及住院治療的2型糖尿病患者60例，男32例，女28例，均符合1999年WHO糖尿病診斷標準。

1.2 診斷標準 入選標準:①年齡＞18歲;②體重指數(BMI)20～35 kg/m2;③2型糖尿病病史1～15年;④經嚴格控制飲食、運動，單純應用二甲雙胍治療≥3個月，且劑量達到最大推薦劑量，血糖控制不佳(7.0% ≤ HbA1c≤11.0%，PBG＞7.0 mmol/L)，且從未使用過胰島素治療;⑤愿意應用胰島素治療的患者。排除標準:①1型糖尿病患者及繼發性糖尿病患者;②胰島素過敏患者;③胰腺炎并且較重或胰腺切除患者;④3個月內有糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病乳酸性酸中毒、非酮癥高滲性昏迷以及嚴重低血糖事件;⑤肝臟功能損害:谷草轉氨酶(AST)或谷丙轉氨酶(ALT)大于正常值上限2倍;⑥腎功能損害:血肌酐(Cr)大于正常值上限1.5倍;⑦失代償性心力衰竭(NYHA分級Ⅲ和Ⅳ級)病史和(或)過去12個月內發生過心肌梗死或不穩定性心絞痛;⑧同時進行降壓治療，收縮壓≥180 mmHg和(或)舒張壓≥110 mmHg);⑨患慢性缺氧性疾病;⑩患嚴重胃腸道疾病;?全身疾病嚴重，無法順利完成本試驗的患者;?育齡婦女，正在妊娠、哺乳或計劃未來6個月妊娠或未采取相應避孕措施的患者;?有胰島素或二甲雙胍說明書標注禁忌證的患者。

1.3 治療方法 所有入選患者治療前接受糖尿病教育，控制飲食，適當運動。給予患者二甲雙胍0.5 g，3次/d口服的基礎上，采用計算機軟件隨機分為Det組(32例)及 NPH組(28例)，分別于每日21∶00皮下注射地特胰島素(諾和平，諾和諾德中國制藥有限公司)或NPH(諾和靈N，諾和諾德中國制藥有限公司)，起始量為0.2 U/kg，根據空腹血糖，每2天調整1次劑量，使空腹血糖控制在6.0 mmol/L以下，盡量避免發生低血糖。觀察治療12周，于治療 0周及 12周測 PBG、2hBG、HbA1c及體重變化情況。治療期間如血糖＜3.9 mmol/L或出現明顯低血糖癥狀時，定義為低血糖癥，記錄其發生次數。本研究中血糖測定采用美國雅培公司ci16 200自動化分析儀，應用己糖激酶法測定;HbA1c采用美國Bio-Rad公司VARIATⅡ生化儀，應用離子交換高效液相色譜法測定;指尖血糖應用便攜式血糖儀(拜安捷，型號1455，拜耳公司)。

1.4 統計學方法 所有資料采用SPSS 18.0統計軟件進行分析。計量資料采用±s，均值比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組患者接受治療前年齡、病程長短、FBG、2hBG、HbA1c、BMI等一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前一般資料比較

2.2 兩組療效比較 經過12周治療，兩組FBG、2hBG、HbA1c較治療前均有明顯下降(P＜0.05)，治療前后下降幅度組間比較差異無統計學意義(P ＞0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后觀察指標對比

2.3 胰島素用藥劑量 Det組及NPH組起始劑量均為0.2 U/kg，治療12周時胰島素劑量比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表2。

2.4 體重增加情況及低血糖發生率 經12周治療后，Det組體重增加明顯少于NPH組(P＜0.05)。治療期間，Det組發生3例低血糖，NPH組發生13例低血糖，Det組明顯低于NPH組(P＜0.05)。兩組均無嚴重低血糖事件發生。見表2。

3 討論

最新報告顯示，我國目前已躍居全球糖尿病第一大國，糖尿病慢性并發癥使患者的生活質量明顯下降，給社會及家庭帶來了沉重的經濟負擔［1］。良好的血糖控制有助于延緩糖尿病并發癥的發生和發展，因此，制訂更有效合理的措施控制血糖仍然是醫學領域中的一項重要課題。

二甲雙胍作為2型糖尿病患者的一線用藥，可減少肝糖合成，增加其輸出，增強外周組織對葡萄糖的攝取利用，減少胰島素抵抗，降低空腹及餐后血糖，降低體重［5-8］。隨著患者病程的進展，多數患者單用二甲雙胍不能使血糖達到理想的水平。根據2012年ADA及EASD 2型糖尿病治療指南［9-10］:生活方式干預同時口服二甲雙胍治療3個月，如血糖控制仍不理想，則可根據患者自身特點，加用磺脲類、噻唑烷二酮類、胰高糖素樣多肽-1受體激動劑、二肽激肽酶-4抑制劑、胰島素治療。其中胰島素治療具有高效、安全、經濟的特點，是控制血糖的重要手段。糖尿病患者胰島β細胞儲備功能進行性下降，因此，在血糖控制不佳時，更應及時啟用胰島素治療。

對于單純應用二甲雙胍血糖控制不佳的患者，基礎胰島素補充治療，可提供晝夜相對穩定的胰島素水平，通過促進周圍組織細胞對葡萄糖的攝取及利用，抑制夜間和兩餐的肝糖輸出，抑制糖原和脂肪分解，維持空腹血糖的正常［10］。有研究結果顯示，空腹血糖與患者整體血糖關系密切，空腹血糖水平對糖化血紅蛋白也有顯著的貢獻［11］。由此可見，空腹血糖正常對患者血糖達標及胰島功能的保護均具有重要作用?；A胰島素的補充治療，可以有效降低空腹血糖。因此，在2008年ADA 2型糖尿病治療指南中，將基礎胰島素提高到非常重要的位置。但基礎胰島素應用過程中仍有體重增加及低血糖風險。本研究中，二甲雙胍聯合基礎胰島素應用在更好控制血糖的同時，不增加低血糖的發生率，還能更有效地控制體重。

NPH為第一代基礎胰島素，是一種混懸物，注射后晶體緩慢溶解，以此延長吸收入血時間。一般在1.5 h以內起效，最大濃度時間一般在6～8 h，半衰期為5～10 h，作用時間僅12～16 h，不能更好地覆蓋24 h血糖，且作用峰值明顯，變異性高，低血糖風險高。地特胰島素是一種中性、可溶的長效胰島素類似物，注射后在皮下自我聚合為六聚體及雙六聚體，保留于注射部位，延長了解離為單體吸收入血的時間。同時，無論六聚體、雙體、單體形式，在皮下組織中都會與白蛋白動態結合，這也延遲了其進入血液的時間。單體進入血液循環后，又可以與血液中的白蛋白進行可逆性動態結合，進一步延長作用時間［12］。因此，地特胰島素具有模擬人的生理性基礎胰島素分泌模式的特性，對FBG的穩定有重要意義［13］。Philis-Tsimikas曾全面回顧地特胰島素相關的臨床研究［14］，發現地特胰島素在1型糖尿病及2型糖尿病患者應用過程中，均可有效降低血糖，同時與NPH比較，其個體內變異性小，作用平穩，低血糖風險更低［15-16］。

體重增加是2型糖尿病發生及發展的主要危險因子［4］，糖尿病合并肥胖患者的死亡風險增加約7倍［17］，而體重增加往往伴隨于糖尿病患者的胰島素治療過程中［18］，患者易出現對胰島素治療的“心理抵抗”，使之成為胰島素治療中的一大阻礙。地特胰島素在體重控制方面有其獨特優勢，可能有以下幾方面原因:①地特胰島素可引起患者大腦直流點位負向移動，通過調節攝食中樞抑制食欲，減少食物的攝入，從而起到減少體重增加的作用［19］。②地特胰島素的低變異性特點，使患者全天血糖保持相對平穩狀態，低血糖發生的風險低，從而減少了防御性進食，有效地避免了體重增加［20］。③地特胰島素具有獨特的結構，與血漿白蛋白結合，使胰島素在肝臟中濃度高于外周，使肝臟與外周胰島素形成濃度梯度，更接近生理化的模式控制血糖，通過減少外周過度胰島素化，減少外周脂肪合成，起到控制體重的作用［21-22］。

隨著人們生活質量的提高以及作息時間的多變，如何制訂更符合生理、安全有效以及操作方便的治療方案引起了研究者的重視。本研究結果發現，兩種胰島素與二甲雙胍聯合應用，均可使患者PBG、2hBG、HbA1c顯著降低，有效控制血糖，且應用方便，依從性高。與NPH相比，地特胰島素更接近生理模式，具有更低的低血糖風險及更少的體重增加等優勢［23］。地特胰島素作為新型長效胰島素類似物，安全有效，簡單易行，可控制體重，改變了患者對胰島素治療的看法［24］，可以幫助患者更好地接受胰島素治療。

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