扶正化瘀膠囊對慢性乙肝患者肝組織病理及血清標志物的影響

謝洪華，吳 煒，金煥斌

0 引言

乙型病毒性肝炎是一種由乙型肝炎病毒(HBV)感染機體后所引起的疾病，乙型肝炎病毒會引起肝細胞炎癥、壞死、纖維化，根據(jù)病程長短和發(fā)作的緩急可分急性和慢性兩種。慢性乙肝多指病程超過半年以上，且長時間遷延不愈、反復(fù)發(fā)作、治療不及時會導(dǎo)致肝組織不同程度的壞死和纖維結(jié)締組織增生［1］，這些慢性纖維化癥狀最終階段均為肝硬化。慢性乙肝的臨床治療以保肝和抗纖維化為主，其中最為關(guān)鍵的治療步驟為抑制或終止HBV-DNA的復(fù)制，減少乙肝病毒對肝組織細胞的損傷，以延緩和阻止肝纖維化，從而防止肝臟失代償及肝硬化［2］。本文將扶正化瘀膠囊應(yīng)用于臨床治療中，通過觀察患者治療前后肝組織病理及血清標志物的變化，探討扶正化瘀膠囊在慢性乙肝治療中的臨床應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 患者資料 我院2010年3月至2012年3月共收治慢性乙肝患者82例，男49例，女33例，年齡20～65歲，參考中華醫(yī)學(xué)會肝病分會聯(lián)合感染病分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》，所有患者均確診為慢性乙型肝炎。病例納入標準:①患者血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)≥2倍正常值上限，HBsAg陽性 ＞6個月，HBV-DNA≥104 copy/mL;②所有患者的 HBsAg、HBeAg及HBcAb表現(xiàn)為持續(xù)的陽性，且陽性持續(xù)時間超過6個月以上，但患者抗-HIV、抗-HDV和抗-HCV則為陰性;③所有患者均為首次治療，近3個月內(nèi)未使用過抗病毒藥物，對本文所用藥物無禁忌證;④未見血液病、嚴重臟器功能不全及其他嚴重疾病，所有患者無精神障礙，均自愿參加本試驗，并簽署知情同意書。按照分層隨機分組法將82例患者分為觀察組和對照組。觀察組48例，男29例，女19例，平均年齡(41.7±3.4)歲，病程在1～4年之間，平均病程(2.7±0.5)年，血清 ALT含量為(165.5±22.8)IU/L，總膽紅素(TBil)血清含量為(36.5±5.4)μmol/L，透明質(zhì)酸酶(HA)為(337.4±71.2)ng/mL，層黏蛋白 (LN)為(164.9±30.7)ng/mL;對照組34例，男20例，女14例，平均年齡(42.5±2.3)歲，病程在1～5年之間，平均病程(2.4±0.8)年，血清 ALT含量為(168.9±17.5)IU/L，TBil為(34.2±6.1)μmol/L，HA為(308.8±55.4)ng/mL，LN為(157.6±35.2)ng/mL;兩組患者的基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均注意合理安排飲食，規(guī)律的生活，除黃疸或轉(zhuǎn)氨酶顯著升高者，均保持適量活動［3］。對照組患者口服阿德福韋酯10 mg，1次/d，連續(xù)用藥48周，HBV-DNA≤檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-HBe者，應(yīng)繼續(xù)用藥至HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換;觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用扶正化瘀膠囊，3粒/次，3次/d，連續(xù)用藥 48 周［4］。

1.3 觀察指標 采用熒光定量PCR法檢測HBVDNA，以≤103 copy/mL判斷為陰性，采用酶法檢測ALT，以ALT低于參考值上限為恢復(fù)正常，采用時間分辨免疫熒光分析法定量檢測乙肝兩對半，以HBeAg低于檢測下限為血清學(xué)轉(zhuǎn)換［5］;觀察兩組患者肝功能及肝纖維化實驗室指標，主要觀察指標包括ALT、ALB、HA及LN，通過以上指標對肝組織病理學(xué)狀態(tài)有初步了解;采用肝活檢穿刺法，檢查肝組織炎癥活動(G)分級和肝組織纖維化程度(S)分期，肝活檢用自動活檢槍和穿刺針進行，標本長度在10 mm以上，用福爾馬林將標本固定后采用石蠟包埋，5 μm連續(xù)切片后常規(guī)HE染色，參考中華醫(yī)學(xué)會肝病分會制定的《病毒性肝炎防治方案(2000版)》，對G分級和S分期進行評價，活動度分級和纖維化分期越低［6］，說明肝組織病理改善情況越佳。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，計量資料組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床診療情況比較 兩組臨床診療情況比較見表1。從表1可以看出，觀察組HBVDNA轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率、e抗原轉(zhuǎn)陰率、血清轉(zhuǎn)換率、肝功能及肝纖維化實驗室指標均顯著優(yōu)于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 兩組臨床診療情況比較(%)

2.2 兩組炎癥活動度和纖維化程度比較見表2、表3。由表2、表3可以看出，觀察組的肝組織炎癥活動度分級及纖維化程度分期情況均顯著優(yōu)于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 兩組炎癥活動度和纖維化程度比較(%)

表3 兩組纖維化程度比較(%)

3 討論

慢性乙型肝炎是由于乙肝病毒侵入肝細胞中復(fù)制，并不斷破壞肝細胞導(dǎo)致肝組織細胞炎性壞死和纖維化，最終導(dǎo)致不可逆的肝硬化，甚至發(fā)展成為肝癌。臨床治療慢性乙肝主要以核苷酸類藥物和干擾素類藥物為主，兩類藥物臨床應(yīng)用中各有優(yōu)缺點。干擾素類藥物的優(yōu)點是療程相對固定［7］，且耐藥變異較少，因而具有較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，臨床使用中療效相對持久，但是需要注射給藥，不良反應(yīng)也較明顯，特別不適于肝功能失代償患者使用;核苷酸類藥物抑制乙肝病毒作用較強，不良反應(yīng)較少，對于肝功能失代償患者同樣適用，但其療程相對不固定，特別是長期使用易產(chǎn)生耐藥變異［8］，因而HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低且療效不夠持久。本文將中藥扶正化瘀膠囊聯(lián)合抗病毒藥物應(yīng)用于臨床治療中，通過觀察聯(lián)合用藥對患者肝組織病理及血清標志物的影響，探討其治療慢性乙肝的臨床價值。

乙肝病毒不斷免疫攻擊肝細胞，導(dǎo)致肝組織炎性壞死和纖維化，因此，積極治療炎性壞死和纖維化具有重要的意義。近年來，學(xué)術(shù)界對于治療慢性乙肝提出了新的意見，一是首次明確了抗病毒治療是慢性乙肝治療的關(guān)鍵，只要患者有相應(yīng)的適應(yīng)證，且條件允許的情況下，就應(yīng)給予規(guī)范的抗病毒藥物治療，改變了以往抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化等治療并重的原則;二是治療結(jié)束后，除了肝功能轉(zhuǎn)歸、病毒停止復(fù)制外，還要達到HBsAg陰轉(zhuǎn)的目的。雖然HBsAg陰轉(zhuǎn)并不意味著乙肝病毒完全從體內(nèi)清除，但HBsA陰轉(zhuǎn)一定會使病情處于更長的穩(wěn)定期，這也是停藥后不出現(xiàn)反彈和復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)［9］。

本文所用的阿德福韋酯是臨床治療慢性乙肝常用的抗病毒藥物之一，其起效較慢、產(chǎn)生耐藥性的概率較小，相比其他核苷酸類藥物，阿德福韋酯的不良反應(yīng)少且輕微，并且價格低廉，具有較高的性價比。扶正化瘀膠囊主要由丹參、發(fā)酵蟲草菌粉、松花粉、五味子等組成。動物藥理試驗顯示，扶正化瘀膠囊能減輕模型大鼠肝纖維化的程度，長期應(yīng)用發(fā)現(xiàn)其能有效降低模型大鼠的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶水平，顯著促進肝纖維化的逆轉(zhuǎn)，現(xiàn)代藥理學(xué)進一步研究發(fā)現(xiàn)，扶正化瘀膠囊主要通過抗脂質(zhì)過氧化與內(nèi)皮損傷、減輕肝損傷、抑制肝纖維化等多種途徑發(fā)揮治療作用。中醫(yī)認為，慢性乙肝是外感濕熱疫毒、正氣不足，終而導(dǎo)致肝氣郁結(jié)、疏泄不利［10］。而扶正化瘀膠囊清熱解毒、活血化瘀、健脾利濕，可用于慢性乙肝的治療。

本文觀察組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率等診療觀察指標顯著優(yōu)于對照組，肝組織炎癥活動度分級及纖維化程度分期情況也顯著優(yōu)于對照組，實驗結(jié)果也進一步證實，扶正化瘀膠囊能顯著抑制HBV-DNA復(fù)制，促使ALT水平轉(zhuǎn)歸正常，在減輕肝組織炎癥壞死和逆轉(zhuǎn)肝纖維化方面有顯著的臨床療效。

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