嬰幼兒室間隔缺損合并肺動脈高壓體外循環后應用磷酸肌酸鈉的效果觀察

嚴繼榮

山東省臨沂市婦幼保健院心臟中心，山東臨沂 276000

先天性心臟病（CHD）是嬰幼兒最常見的心臟病，國外資料調查顯示，CHD的發病率在活產嬰兒中為0.40%～1.23%，國內資料提示發病率為0.6%～0.7%，其中以室間隔缺損（VSD）最多見，約占我國先心病的50%[1]。較大的VSD由于肺循環血流量增加，肺動脈壓力增高，使心內左向右分流減少，甚至出現雙向分流，患兒心肌細胞處在缺氧、缺血、低能量儲備狀態，最終導致心肌細胞內的三磷酸腺苷（ATP）減少，引起心功能不全、低心輸出量、心律失常等嚴重并發癥。體外循環（CPB）心內直視手術期間心肌缺血—再灌注損傷是當前影響患兒手術及術后康復的重要原因。本研究對山東省臨沂市婦幼保健院（以下簡稱“我院”）心臟中心2011年10月～2012年12月確診為VSD合并肺動脈高壓（PH）的患兒105例，CPB術后應用磷酸肌酸鈉，觀察患兒血流動力學及心功能的變化，探討外源性磷酸肌酸鈉（CP）在VSD合并PH患兒CPB術后的療效價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經我院倫理委員會通過，家屬知情同意，并簽署知情同意書后，選取我院確診為VSD合并PH擇期行體外循環下心臟直視手術的患兒105例，將其分為兩組。對照組40例，其中男24例，女16例；年齡（8.5±2.2）個月；體重（7.5±2.7）kg。治療組65例，其中男38例，女27例；年齡（8.3±2.4）個月；體重（8.1±2.3）kg。兩組患兒的年齡、性別及體重比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。兩組患兒均經心臟彩色多普勒超聲確診為VSD，符合PH標準。有手術指征。排除術前存在心肌損害及合并其他先天性心臟病的患兒。

1.2 研究方法

兩組患兒入院常規體格檢查測心率（HR），橈動脈血氣分析氧分壓（PO2），行心臟彩色多普勒超聲測量左心室射血分數（EF）、左心室長軸縮短率（FS）值。CPB下行VSD修補術。術中置橈動脈、右頸內靜脈置管，術前、術中測橈動脈收縮壓（SAP）、中心靜脈壓（CVP）。對照組外循環術后常規給予呼吸機支持、強心利尿、多巴胺、米力農等血管活性藥物治療等。治療組CPB術后除常規給予上述治療外，給予注射用磷酸肌酸鈉（吉林英聯生物制藥股份有限公司1.0 g/支，生產批號 20110902），1.0 g/次，q12h，靜脈滴注 5 d。術后 5 d分別測 EF、FS、 心臟指數 （CI）、 肺動脈壓力（PAP）、動脈血氣分析測動脈PO2。并記錄術后呼吸機時間及監護室（ICU）滯留時間。

1.3 統計學方法

應用SPSS 13.0統計軟件進行數據處理和分析，計量資料以均值±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒體外循環術前及術后5 d血流動力學比較

治療組和對照組間患兒術前的 HR、EF、FS、CI、PAP、橈動脈血氣分析PO2值差異無統計學意義（P＞0.05）。體外循環術后 5 d，治療組患兒 HR為（110±11）次/min，與對照組患兒[（120±13）次/min]比較，降低明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療組患兒SAP為（107±18）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），與對照組患兒[（91±23）mm Hg]比較，升高明顯，差異有統計學意義（P ＜ 0.05）；治療組患兒 CVP 為（8±2）mm Hg，與對照組患兒[（11±3）mm Hg]比較，降低明顯，差異有統計學意義（P ＜ 0.05）；治療組患兒 EF 為（58±6）%，與對照組患兒[（53±11）%]比較，升高明顯，差異有統計學意義（P ＜ 0.05）；治療組患兒 FS 為（29±10）%，與對照組患兒[（26±12）%]比較，升高明顯，差異有統計學意義（P ＜ 0.05）；治療組患兒 PAP 為（49±13）mm Hg，與對照組患兒[（60±15）mm Hg]比較，降低明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療組患兒橈動脈血氣分析PO2為（77±15）mm Hg，與對照組患兒[（69±23）mm Hg]比較，升高明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）；CI值差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患兒體外循環術后呼吸機支持時間與ICU時間比較

治療組患兒術后呼吸機時間[（38±12）h]及 ICU滯留時間[（121±44）h]均明顯少于對照組患兒[（55±13）、（188±61）h]，差異有高度統計學意義（P ＜ 0.01）。見表2。

表1 兩組患兒體外循環術前及術后5 d血流動力學比較（±s）

表1 兩組患兒體外循環術前及術后5 d血流動力學比較（±s）

注：HR：心率；SAP：橈動脈收縮壓；CVP：中心靜脈壓；EF：左心室射血分數；FS：左心室長軸縮短率；CI：心臟指數；PAP：肺動脈壓力；PO2：氧分壓

組別 HR（次/min） SAP（mm Hg） CVP（cm H2O） EF（%） FS（%） CI[L/（min.m2）]PAP（mm Hg） PO2（mm Hg）對照組（n=40）術前136±1168±2114±345±817±92.0±0.786±1160±15術后5 d120±1391±2311±353±1126±122.8±0.560±1569±23治療組（n=65）術前134±1271±1915±147±715±112.1±0.590±1058±17術后5 d110±11107±188±258±629±102.9±0.649±1377±15

表2 兩組患兒體外循環術后呼吸機支持時間與ICU時間比較（h，±s）

表2 兩組患兒體外循環術后呼吸機支持時間與ICU時間比較（h，±s）

組別 例數 呼吸機時間 ICU時間對照組4055±13188±61治療組5638±12121±44 t值6.836.52 P值 ＜0.01＜0.01

3 討論

VSD合并PH的患兒心肌長期處于缺血血氧狀態，氧化代謝減慢導致的能量供給不足是心肌細胞損傷的重要因素[2]。雖然患兒的心功能可有不同程度的代償，但患兒的心肌已處于衰竭的邊緣，甚至是術前就存在慢性心功能不全。體外循環過程中的低溫、再灌注及炎癥反應等會加重患兒的心肌細胞的損傷。體外循環術后心肌保護最佳的方法之一是給機體提供外源性高能物質。國外研究證實缺血缺氧時，外源性CP穿透心肌細胞的能力增強以便保護心肌細胞。心肌細胞最主要和最直接的供能物質是CP，同時作為載體在能量運輸和分配過程中起到了重要的作用。磷酸肌酸可直接保護心肌，使缺血心肌收縮功能得到良好恢復[3]。

CP主要存在于高耗能器官的細胞內，例如心肌、骨骼肌、腦臟器。1927年Eggleton在哺乳動物肌肉中分離得到CP。CP主要生理意義在于：首先，CP作為“緩沖劑”，維持高耗能細胞胞內ATP濃度的恒定。這些器官或細胞在生命活動過程中要消耗大量ATP，ATP是所有細胞代謝過程中最主要的能量來源。所耗ATP的補充要靠細胞內的CP來轉化。其次它是這些細胞的能量從產生部位向消耗部位轉移的載體。總之，CP是細胞進行能量代謝的主要物質之一，也是細胞能量供應的重要來源，為ATP補充能量。當心肌缺血缺氧時，心肌細胞首先發生能量代謝障礙，ATP生成減少，導致磷酸肌酸鈉/ATP比值異常，進而出現心肌細胞功能紊亂[4]。CP分子中存在高能磷酸鍵，其高能鍵在磷酸肌酸激酶的作用下，使ADP轉化為ATP，給機體直接提供能量，可即刻發揮作用。心肌細胞內一定濃度的CP是維持正常心功能的必要條件。CP能維持高耗能細胞內ATP恒定濃度[5]。CP可增加心排血量及左室射血分數[6]。研究表明，給予機體補充磷酸肌酸鈉，可以增加有氧運動能力，提高無氧閾值和改善心肌和心血管對運動耐受的反應[7]。本文通過給予VSD合并PH患兒體外循環術后予磷酸肌酸鈉治療，進一步證明CP的心肌保護作用。本研究結果顯示，在VSD合并PH患兒術后治療中，治療組和對照組間患兒術前的 HR、EF、FS、PAP差異無統計學意義（P＞0.05）。CPB術后5 d，對照組和治療組上述指標分別與術前相比，差異有統計學意義。說明手術使畸形得以矯正，PAP下降，心肌負荷減小，缺氧狀態明顯改善，心功能提高。 HR、AP、CVP、EF、FS、CI主要反映心功能的變化。治療組與對照組比較術后上述各項指標差異有統計學意義（P＜0.05）。

本文的研究對象為年齡偏小的嬰幼兒，心肌細胞尚處于不成熟階段，同時PH為功能性，尚未進入器質性肺高壓階段。與成熟心肌相比，在結構、生化、功能、能量代謝等方面存在著明顯的差異，心肌高能磷酸化合物水平低。殷猛等[8]通過幼兔主動脈阻斷離體心模型，研究發現CP對心肌超微結構保護較好，心肌損傷小。CP使ATP供給充足，為肌動蛋白-肌球蛋白絲的滑行提供能量，阻斷了平滑肌細胞的過度收縮、增殖、凋亡減弱等，減緩了血管重構過程，從而逆轉肺動脈高壓情況。Cave等[9]通過對缺血區心肌的研究發現CP下降的速率要遠超過ATP的下降，CP不僅能夠在心肌缺血時及時為心肌提供能量，還可以維持心肌腺苷酸池的有效濃度。本研究顯示治療組與對照組術后肺動脈壓力比較，降低明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。CP保存了心肌的興奮性、傳導性以及其收縮性，增加了細胞膜的穩定性，ATP保證了ATP泵、Ca2+泵的能量供應，減少了心律失常的發生，更好地維護了心臟功能。從而縮短了術后呼吸機支持時間及監護室滯留時間，同時減少患兒機械通氣的痛苦的及與父母分離的心理焦慮等問題。本文研究顯示，治療組患兒術后給予CP治療，呼吸機時間及監護室滯留時間均明顯少于對照組患兒，差異有高度統計學意義（P ＜ 0.01）。

綜上所述，CP通過多種機制改善了心臟的能量代謝狀態，使長期處于慢性缺氧狀態的心肌得到逆轉，減少了手術及體外循環的再次打擊，使心肌以相對平穩的狀態在缺血再灌注過程中得到保護。對VSD合并PH患兒 CPB心臟直視手術后積極給予外源性CP對于穩定患兒的血流動力學，減少患兒呼吸機治療及ICU滯留時間有積極地作用。

[1]馮學斌.兒科學[M].北京：科學出版社，2007：216-222.

[2]Eckerson JM，Stout JR，Moore GA，et al.Effect of creatine phosphate supplementation on anaerobic working capacity and body weight after two and six days of loading in men and women[J].J Strength Cond Res，2005，19（4）：756-763.

[3]閔曉蘭.磷酸肌酸治療小兒心力衰竭的療效觀察[J].檢驗醫學與臨床，2011，8（3）：714-715.

[4]凌云，吳紅玲，王芳，等.磷酸肌酸對老年慢性心力衰竭患者左室功能的影響[J].中國醫藥導報，2011，8（18）：87-133.

[5]尹曉娟，張愛國，何敬波.磷酸肌酸鈉聯合三磷酸胞苷二鈉治療新生兒缺血缺氧性腦病合并心肌損害的臨床研究[J].中國全科醫學，2008，11（3B）：474-475，478.

[6]Fragasso G，Perscghin G，Cobelli DF，et al.Effects of metabolicmodulation by trimetazidine on left ventricular function and phosphocreatine/adenosine triphosphate ratio in patients with heart failure[J].Eur Heart J，2006，27（8）：942-948.

[7]Buck CL，Wallman KE，Dawson B，et al.Sodium phosphate as an ergogenic aid[J].Sports Med，2013，43（6）：425-435.

[8]殷猛，曹鼎方，丁文祥，等.磷酸肌酸對未成熟心肌保護作用的實驗研究[J].上海第二醫科大學學報，2002，22（3）：214.

[9]Cave AC，Ingwall JS，Friedrich J，et al.ATP synthesis during low-flow ischemia：influence of increased glycolytic substrate[J].Circulation，2001，1：2090-2096.