香菇多糖聯合化療對晚期結腸癌患者的臨床療效

王小紅 余新民 沈祝蘋 羅 聰

浙江省腫瘤醫院化療科，浙江杭州 310022

結腸癌是高發的消化道惡性腫瘤，25%的患者就診時已經失去手術機會。化療能夠有效延長晚期結腸癌患者的生存期，并有效降低死亡風險，但常規化療毒副作用大，晚期患者自身身體耐受性差，影響治療效果?；熉摵现嗅t藥的減毒增效模式受到越來越多的關注。香菇多糖是一種良好的免疫增強劑，其在惡性腫瘤治療過程中的免疫增強作用已經得到認可，已被廣泛應用于治療多種腫瘤[1-2]。為了解香菇多糖對晚期結腸癌患者一線化療的影響，本研究觀察香菇多糖聯合XELOX方案治療晚期結腸癌63例，與同期單用XELOX方案化療的61例患者相比取得了較好的療效和更好的治療耐受性，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 病例選擇

組織學和（或）細胞學確診的初治結腸癌患者，根據AJCC癌癥分期（第6版）臨床分期為Ⅳ期，有可測量的病灶，預期生存時間≥3個月，體力狀況（ECOG）評分≤2分，無化療禁忌證，配合隨訪，依從性好。

1.2 一般資料

將浙江省腫瘤醫院（以下簡稱“我院”）2008年1月～2009年12月收治的124例初治晚期結腸癌患者做一線化療前分為治療組與對照組。治療組63例，男43例，女20例；年齡40～72歲，中位年齡56歲；病理分型：乳頭狀腺癌38例，管狀腺癌19例，黏液腺癌6例。對照組61例，男41例，女20例；年齡38～70歲，中位年齡52歲；病理分型：乳頭狀腺癌34例，管狀腺癌22例，黏液腺癌5例。兩組間年齡、性別、病理類型比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會批準，患者知情同意并簽訂知情同意書。

1.3 治療方法

治療組給予香菇多糖聯合XELOX方案化療，對照組僅給予XELOX方案化療。兩組的化療止吐預處理方式均相同。XELOX方案具體為：奧沙利鉑（江蘇恒瑞制藥有限公司產品，生產批號：08100412）130 mg/（m2·d），靜脈滴注 2 h，第 1 天；希羅達（羅氏公司產品，生產批號：SH0810）口服 2000 mg/m2，d1～14，3周為1個周期。治療組在化療的同時聯合香菇多糖（金陵藥業股份有限公司福州梅峰制藥廠生產，生產批號：080 102）1 mg/次，靜脈滴注，每周3次，連用3周為1個療程。香菇多糖完成的周期數目與化療周期數同步。所有124例患者均完成4個周期的預期治療。所有患者在治療期間均未使用其他生物反應調節劑或免疫功能有影響的藥物和療法。

1.4 觀察項目

1.4.1 化療毒副作用 兩組患者均于4個周期治療后評價化療毒副作用（不良事件），根據WHO抗癌藥急性及亞急性毒性分級標準分為0～Ⅳ度。本研究不良事件觀察項目包括：血常規（白細胞、血小板）、肝腎功能[谷丙轉氨酶（ALT）、肌酐、尿素氮]、胃腸道反應（食欲減退、惡心、嘔吐）、周圍神經毒性[肢體末端感覺障礙和（或）感覺異常，伴或不伴痛性痙攣]、手足綜合征及腹瀉。生活質量評定標準采用以卡氏評分（Karnofsky performance status，KPS）為基礎的評價標準：好轉：KPS評分增加≥10分，并維持4周以上；穩定：KPS評分無明顯變化；下降：KPS評分減少＞10分。有效=好轉+穩定。

1.4.2 免疫功能檢測 所有患者于化療前及4個周期化療結束后第14天采空腹靜脈血8 mL，1∶20肝素鈉抗凝送檢，用流式細胞分析法測定T細胞亞群，方法為：用PE熒光標記的單克隆抗體20 μL加入EDTA抗凝血100 μL發生抗原抗體反應，溶血劑破壞紅細胞，磷酸鹽緩沖液洗滌，固定液固定后用流式細胞儀檢測 （美國Coulter公司Epics-XL型），488 nm激發光，公司提供全套的標本制備及質控。

1.5 療效評定標準

采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）（2000）進行判定，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）及疾病進展（PD）。 客觀緩解率（response rate，RR）包括至少相隔4周確認的CR和PR （即CR+PR）。疾病控制率（disease controlrate，DCR）包括經確認的腫瘤緩解者（CR+PR）及初次用藥至少6周后記錄到SD的患者（即 CR+PR+SD）。 無進展生存期 （progression-free survival，PFS）定義為由隨機至第一次發生疾病進展或任何原因死亡的時間?？偵嫫?（overall survival，OS）為所有患者從隨機化開始至因任何原因引起死亡的時間。

1.6 隨訪

均通過電話隨訪，由指定醫生完成，每3個月1次。共隨訪121例，失訪3例，隨訪率為97.89%。隨訪截止時間為2012年12月31日，失訪病例按截尾值處理。

1.7 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統計分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，采用 t檢驗；等級資料采用秩和檢驗；隨訪資料用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并經Log-rank檢驗，均以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組不良反應比較

兩組均未發生治療相關性死亡。兩組不良反應以血液學毒性、消化道反應、神經毒性為主。治療組骨髓抑制發生率為77.8%（49/63），相比對照組的91.8%（56/61）顯著性降低（P=0.030）；而Ⅲ～Ⅳ度惡心嘔吐發生率分別為85.71%和93.44%，兩組比較差異無統計學意義 （P=0.160），神經系統損害發生率分別為20.66%（13/63）和 44.26%（27/61），差異有統計學意義（P=0.005），其余不良反應如肝、腎功能異常、手足綜合征、腹瀉等發生率兩組間比較差異均無統計學意義（P ＞ 0.05）。 見表 1。

表1 兩組不良反應比較（例）

2.2 兩組治療后生活質量改善情況比較

治療組的有效率為82.5%（52/63），對照組的有效率 41.0%（25/61），差異有高度統計學意義（χ2=22.738，P ＜ 0.01）。 見表 2。

表2 兩組治療后生活質量改善情況比較（例）

2.3 兩組化療前后T細胞亞群活性比較

化療前治療組和對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05），化療后治療組的CD3、CD4和CD4/CD8均高于對照組，差異有統計學意義 （P＜0.05），但CD8與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 兩組近期療效比較

治療組CR 3例，PR 32例，SD 15例，PD 13例；對照組CR 2例，PR 17例，SD 19例，PD 23例，治療組的有效率為55.56%（35/63），高于對照組的31.15%（19/61），差異有統計學意義（χ2=7.510，P=0.006）。 治療組和對照組的臨床有效率分別為79.37%（50/63）和62.29%（38/61），兩組臨床有效率比較差異有統計學意義（χ2=4.383，P=0.036）。 見表 4。

表3 兩組化療前后T細胞亞群活性比較（±s）

表3 兩組化療前后T細胞亞群活性比較（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05

組別 CD3（%） CD4（%） CD8（%） CD4/CD8治療組（n=63）化療前化療后對照組（n=61）化療前化療后67.46±5.97 76.75±7.95*43.36±8.87 64.07±6.02*33.91±4.51 30.17±4.13 1.22±0.26 1.82±0.13*62.39±7.01 59.06±8.39 40.99±3.27 31.27±6.42 32.05±5.62 23.12±2.94 1.28±0.33 1.09±0.25

表4 兩組近期療效比較（例）

2.5 兩組生存情況比較

中位隨訪 42 個月（6～60 個月），治療組的 1、2、3年無進展生存率分別為83.6%、61.9%和27.5%，而對照組分別為69.6%、48.1%和39.1%。兩組無進展生存率比較差異無統計學意義（P=0.316）（圖1）。治療組的1、2、3年生存率分別為83.9%、80.2%和48.5%，而對照組分別為83.9%、67.5%和39.5%。兩組生存率比較差異無統計學意義（P=0.634）（圖 2）。

圖1 兩組無進展生存率曲線比較

圖2 兩組總生存率曲線比較

3 討論

化療是晚期結腸癌的主要治療方法，以氟尿嘧啶（5-Fu）為基礎的聯合化療方案是晚期結腸癌治療最有效的藥物，mFOLFOX6方案與XELOX方案是目前治療結腸癌的標準一線方案。XELOX方案與mFOLFOX6方案比較療效相當，XELOX方案中的卡培他濱是5-Fu的前體藥物，具有靶向性，口服給藥方便，減少患者住院時間，且不良反應較輕，改善了患者生存質量[3]。雖然化療藥物可明顯地改善患者的生存，但是由于化療藥物的細胞毒作用，在殺傷腫瘤細胞的同時，也損害了機體自身的免疫系統，導致臨床上單純以化療抗腫瘤的治療陷入了治療瓶頸，所以在腫瘤的治療過程中殺傷腫瘤細胞與保護機體的免疫功能同等重要。

腫瘤的發生、發展受免疫系統，特別是細胞免疫的影響，解決腫瘤治療過程中免疫功能降低的問題是治療的重要環節。國內外學者提倡應用免疫增強劑減輕腫瘤治療過程中對免疫系統的損害，以增強治療效果。

香菇多糖是從香菇子實體中提取純化的一種具有免疫調節作用的藥物，最早由日本科學家研制，其有效成分為β-（1-3）-D-葡聚糖。研究顯示香菇多糖具有比較特殊的生理活性，主要包括抗腫瘤活性和增強機體免疫功能等。香菇多糖本身并無直接細胞毒作用，而是通過激活免疫系統、增強免疫反應，包括增強T、B淋巴細胞、巨噬細胞、NK細胞、LAK等多種免疫相關細胞的作用，從而間接地抑制和殺傷腫瘤細胞[4]。同時，香菇多糖還可以調節免疫細胞釋放細胞信使例如細胞因子，并能激活補體系統經典和替代途徑，促進抗體生成，使巨噬細胞溶酶體酶和IL-1分泌量增加，而抑制巨噬細胞釋放[5]。Drandarska等[6]發現香菇多糖可以增加豚鼠體內卡介苗的肺巨噬細胞活化作用，并且能夠減輕卡介苗的全身不良反應。本研究顯示香菇多糖未增加化療患者的不良反應，反而在減輕化療相關骨髓抑制、胃腸道反應、神經系統損害方面，使用香菇多糖的治療組較對照組有明顯優勢，臨床使用安全。

腫瘤的發生、發展及轉移與患者細胞免疫功能密切相關，細胞免疫主要依賴于T淋巴細胞。輔助性T細胞和抑制性T細胞及其比值的動態平衡是決定機體細胞免疫水平高低的重要環節。正常情況下，T細胞及亞群的數目處于相對平衡狀態，維持免疫功能穩定。CD3細胞和CD4細胞分別是輔助性T細胞和抑制性T細胞的前體，CD3+細胞代表T淋巴細胞總數。若T細胞總數或者CD4+/CD8+T細胞比值發生異常時，即可視為免疫調節紊亂。CD4+/CD8+比值增加，會抑制腫瘤增殖；反之，CD4+/CD8+比值降低則利于腫瘤增殖。故檢測結腸癌患者外周血T細胞亞群，是估計患者機體免疫狀態的一種較準確的方法，對評估惡性腫瘤患者的預后和指導臨床治療有重要的參考意義。本研究通過香菇多糖對晚期結腸癌患者一線化療過程中免疫功能影響的研究發現：治療前治療組和對照組比較無顯著差異，化療后治療組的CD3、CD4和CD4/CD8均高于對照組，差異有統計學意義，但CD8與對照組無明顯差異。表明聯合香菇多糖可糾正化療對患者外周血T細胞百分比、淋巴細胞活性的負面影響，同時還能增強淋巴細胞的增殖和殺傷活性，從而改善細胞免疫功能。

臨床上香菇多糖在抗胃癌、結腸癌、乳腺癌、肺癌方面有良好的療效，特別是胃癌和結腸癌[7-8]。國內外多項研究表明香菇多糖與化療藥物聯用可發揮增敏作用，能改善患者生活質量及延長患者的生存期，提高抗腫瘤效果[9-11]。

本研究也發現香菇多糖可以改善患者生活質量，增加晚期結腸癌患者近期化療效果，治療組的有效率為 55.56%（35/63），高于對照組的 31.15%（19/61）（χ2=7.510，P=0.006）。治療組和對照組的臨床有效率分別為 79.37%（50/63）和 62.29%（38/61），兩組臨床有效率比較差異有統計學意義（χ2=4.383，P=0.036）。但中位隨訪42個月，兩組的1、2、3年無進展生存率和生存率比較差異均無統計學意義（P＞0.05），這是否與晚期結腸癌患者本身生存期較短，差異不明顯有關，擴大樣本量是否可以得到不一樣的結果，尚待進一步證實。

綜上所述，香菇多糖聯合XELOX方案化療可顯著增強患者的細胞免疫功能，提高化療效果，減輕化療所致的毒副作用，明顯改善生活質量，其安全有效，值得臨床推廣應用，但其是否可以改善腫瘤患者的遠期生存，尚待進一步研究。

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