香菇多糖聯(lián)合化療對(duì)晚期結(jié)腸癌患者的臨床療效

王小紅 余新民 沈祝蘋 羅 聰

浙江省腫瘤醫(yī)院化療科，浙江杭州 310022

結(jié)腸癌是高發(fā)的消化道惡性腫瘤，25%的患者就診時(shí)已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會(huì)。化療能夠有效延長(zhǎng)晚期結(jié)腸癌患者的生存期，并有效降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，但常規(guī)化療毒副作用大，晚期患者自身身體耐受性差，影響治療效果。化療聯(lián)合中醫(yī)藥的減毒增效模式受到越來越多的關(guān)注。香菇多糖是一種良好的免疫增強(qiáng)劑，其在惡性腫瘤治療過程中的免疫增強(qiáng)作用已經(jīng)得到認(rèn)可，已被廣泛應(yīng)用于治療多種腫瘤[1-2]。為了解香菇多糖對(duì)晚期結(jié)腸癌患者一線化療的影響，本研究觀察香菇多糖聯(lián)合XELOX方案治療晚期結(jié)腸癌63例，與同期單用XELOX方案化療的61例患者相比取得了較好的療效和更好的治療耐受性，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 病例選擇

組織學(xué)和（或）細(xì)胞學(xué)確診的初治結(jié)腸癌患者，根據(jù)AJCC癌癥分期（第6版）臨床分期為Ⅳ期，有可測(cè)量的病灶，預(yù)期生存時(shí)間≥3個(gè)月，體力狀況（ECOG）評(píng)分≤2分，無化療禁忌證，配合隨訪，依從性好。

1.2 一般資料

將浙江省腫瘤醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）2008年1月～2009年12月收治的124例初治晚期結(jié)腸癌患者做一線化療前分為治療組與對(duì)照組。治療組63例，男43例，女20例；年齡40～72歲，中位年齡56歲；病理分型：乳頭狀腺癌38例，管狀腺癌19例，黏液腺癌6例。對(duì)照組61例，男41例，女20例；年齡38～70歲，中位年齡52歲；病理分型：乳頭狀腺癌34例，管狀腺癌22例，黏液腺癌5例。兩組間年齡、性別、病理類型比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意并簽訂知情同意書。

1.3 治療方法

治療組給予香菇多糖聯(lián)合XELOX方案化療，對(duì)照組僅給予XELOX方案化療。兩組的化療止吐預(yù)處理方式均相同。XELOX方案具體為：奧沙利鉑（江蘇恒瑞制藥有限公司產(chǎn)品，生產(chǎn)批號(hào)：08100412）130 mg/（m2·d），靜脈滴注 2 h，第 1 天；希羅達(dá)（羅氏公司產(chǎn)品，生產(chǎn)批號(hào)：SH0810）口服 2000 mg/m2，d1～14，3周為1個(gè)周期。治療組在化療的同時(shí)聯(lián)合香菇多糖（金陵藥業(yè)股份有限公司福州梅峰制藥廠生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：080 102）1 mg/次，靜脈滴注，每周3次，連用3周為1個(gè)療程。香菇多糖完成的周期數(shù)目與化療周期數(shù)同步。所有124例患者均完成4個(gè)周期的預(yù)期治療。所有患者在治療期間均未使用其他生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑或免疫功能有影響的藥物和療法。

1.4 觀察項(xiàng)目

1.4.1 化療毒副作用 兩組患者均于4個(gè)周期治療后評(píng)價(jià)化療毒副作用（不良事件），根據(jù)WHO抗癌藥急性及亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。本研究不良事件觀察項(xiàng)目包括：血常規(guī)（白細(xì)胞、血小板）、肝腎功能[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、肌酐、尿素氮]、胃腸道反應(yīng)（食欲減退、惡心、嘔吐）、周圍神經(jīng)毒性[肢體末端感覺障礙和（或）感覺異常，伴或不伴痛性痙攣]、手足綜合征及腹瀉。生活質(zhì)量評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)采用以卡氏評(píng)分（Karnofsky performance status，KPS）為基礎(chǔ)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：好轉(zhuǎn)：KPS評(píng)分增加≥10分，并維持4周以上；穩(wěn)定：KPS評(píng)分無明顯變化；下降：KPS評(píng)分減少＞10分。有效=好轉(zhuǎn)+穩(wěn)定。

1.4.2 免疫功能檢測(cè) 所有患者于化療前及4個(gè)周期化療結(jié)束后第14天采空腹靜脈血8 mL，1∶20肝素鈉抗凝送檢，用流式細(xì)胞分析法測(cè)定T細(xì)胞亞群，方法為：用PE熒光標(biāo)記的單克隆抗體20 μL加入EDTA抗凝血100 μL發(fā)生抗原抗體反應(yīng)，溶血?jiǎng)┢茐募t細(xì)胞，磷酸鹽緩沖液洗滌，固定液固定后用流式細(xì)胞儀檢測(cè) （美國Coulter公司Epics-XL型），488 nm激發(fā)光，公司提供全套的標(biāo)本制備及質(zhì)控。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）（2000）進(jìn)行判定，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進(jìn)展（PD）。 客觀緩解率（response rate，RR）包括至少相隔4周確認(rèn)的CR和PR （即CR+PR）。疾病控制率（disease controlrate，DCR）包括經(jīng)確認(rèn)的腫瘤緩解者（CR+PR）及初次用藥至少6周后記錄到SD的患者（即 CR+PR+SD）。 無進(jìn)展生存期 （progression-free survival，PFS）定義為由隨機(jī)至第一次發(fā)生疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間。總生存期 （overall survival，OS）為所有患者從隨機(jī)化開始至因任何原因引起死亡的時(shí)間。

1.6 隨訪

均通過電話隨訪，由指定醫(yī)生完成，每3個(gè)月1次。共隨訪121例，失訪3例，隨訪率為97.89%。隨訪截止時(shí)間為2012年12月31日，失訪病例按截尾值處理。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用 t檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；隨訪資料用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不良反應(yīng)比較

兩組均未發(fā)生治療相關(guān)性死亡。兩組不良反應(yīng)以血液學(xué)毒性、消化道反應(yīng)、神經(jīng)毒性為主。治療組骨髓抑制發(fā)生率為77.8%（49/63），相比對(duì)照組的91.8%（56/61）顯著性降低（P=0.030）；而Ⅲ～Ⅳ度惡心嘔吐發(fā)生率分別為85.71%和93.44%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P=0.160），神經(jīng)系統(tǒng)損害發(fā)生率分別為20.66%（13/63）和 44.26%（27/61），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005），其余不良反應(yīng)如肝、腎功能異常、手足綜合征、腹瀉等發(fā)生率兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。 見表 1。

表1 兩組不良反應(yīng)比較（例）

2.2 兩組治療后生活質(zhì)量改善情況比較

治療組的有效率為82.5%（52/63），對(duì)照組的有效率 41.0%（25/61），差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=22.738，P ＜ 0.01）。 見表 2。

表2 兩組治療后生活質(zhì)量改善情況比較（例）

2.3 兩組化療前后T細(xì)胞亞群活性比較

化療前治療組和對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），化療后治療組的CD3、CD4和CD4/CD8均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），但CD8與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 兩組近期療效比較

治療組CR 3例，PR 32例，SD 15例，PD 13例；對(duì)照組CR 2例，PR 17例，SD 19例，PD 23例，治療組的有效率為55.56%（35/63），高于對(duì)照組的31.15%（19/61），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.510，P=0.006）。 治療組和對(duì)照組的臨床有效率分別為79.37%（50/63）和62.29%（38/61），兩組臨床有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.383，P=0.036）。 見表 4。

表3 兩組化療前后T細(xì)胞亞群活性比較（±s）

表3 兩組化療前后T細(xì)胞亞群活性比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05

組別 CD3（%） CD4（%） CD8（%） CD4/CD8治療組（n=63）化療前化療后對(duì)照組（n=61）化療前化療后67.46±5.97 76.75±7.95*43.36±8.87 64.07±6.02*33.91±4.51 30.17±4.13 1.22±0.26 1.82±0.13*62.39±7.01 59.06±8.39 40.99±3.27 31.27±6.42 32.05±5.62 23.12±2.94 1.28±0.33 1.09±0.25

表4 兩組近期療效比較（例）

2.5 兩組生存情況比較

中位隨訪 42 個(gè)月（6～60 個(gè)月），治療組的 1、2、3年無進(jìn)展生存率分別為83.6%、61.9%和27.5%，而對(duì)照組分別為69.6%、48.1%和39.1%。兩組無進(jìn)展生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.316）（圖1）。治療組的1、2、3年生存率分別為83.9%、80.2%和48.5%，而對(duì)照組分別為83.9%、67.5%和39.5%。兩組生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.634）（圖 2）。

圖1 兩組無進(jìn)展生存率曲線比較

圖2 兩組總生存率曲線比較

3 討論

化療是晚期結(jié)腸癌的主要治療方法，以氟尿嘧啶（5-Fu）為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案是晚期結(jié)腸癌治療最有效的藥物，mFOLFOX6方案與XELOX方案是目前治療結(jié)腸癌的標(biāo)準(zhǔn)一線方案。XELOX方案與mFOLFOX6方案比較療效相當(dāng)，XELOX方案中的卡培他濱是5-Fu的前體藥物，具有靶向性，口服給藥方便，減少患者住院時(shí)間，且不良反應(yīng)較輕，改善了患者生存質(zhì)量[3]。雖然化療藥物可明顯地改善患者的生存，但是由于化療藥物的細(xì)胞毒作用，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也損害了機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致臨床上單純以化療抗腫瘤的治療陷入了治療瓶頸，所以在腫瘤的治療過程中殺傷腫瘤細(xì)胞與保護(hù)機(jī)體的免疫功能同等重要。

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展受免疫系統(tǒng)，特別是細(xì)胞免疫的影響，解決腫瘤治療過程中免疫功能降低的問題是治療的重要環(huán)節(jié)。國內(nèi)外學(xué)者提倡應(yīng)用免疫增強(qiáng)劑減輕腫瘤治療過程中對(duì)免疫系統(tǒng)的損害，以增強(qiáng)治療效果。

香菇多糖是從香菇子實(shí)體中提取純化的一種具有免疫調(diào)節(jié)作用的藥物，最早由日本科學(xué)家研制，其有效成分為β-（1-3）-D-葡聚糖。研究顯示香菇多糖具有比較特殊的生理活性，主要包括抗腫瘤活性和增強(qiáng)機(jī)體免疫功能等。香菇多糖本身并無直接細(xì)胞毒作用，而是通過激活免疫系統(tǒng)、增強(qiáng)免疫反應(yīng)，包括增強(qiáng)T、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、LAK等多種免疫相關(guān)細(xì)胞的作用，從而間接地抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞[4]。同時(shí)，香菇多糖還可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞釋放細(xì)胞信使例如細(xì)胞因子，并能激活補(bǔ)體系統(tǒng)經(jīng)典和替代途徑，促進(jìn)抗體生成，使巨噬細(xì)胞溶酶體酶和IL-1分泌量增加，而抑制巨噬細(xì)胞釋放[5]。Drandarska等[6]發(fā)現(xiàn)香菇多糖可以增加豚鼠體內(nèi)卡介苗的肺巨噬細(xì)胞活化作用，并且能夠減輕卡介苗的全身不良反應(yīng)。本研究顯示香菇多糖未增加化療患者的不良反應(yīng)，反而在減輕化療相關(guān)骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)損害方面，使用香菇多糖的治療組較對(duì)照組有明顯優(yōu)勢(shì)，臨床使用安全。

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移與患者細(xì)胞免疫功能密切相關(guān)，細(xì)胞免疫主要依賴于T淋巴細(xì)胞。輔助性T細(xì)胞和抑制性T細(xì)胞及其比值的動(dòng)態(tài)平衡是決定機(jī)體細(xì)胞免疫水平高低的重要環(huán)節(jié)。正常情況下，T細(xì)胞及亞群的數(shù)目處于相對(duì)平衡狀態(tài)，維持免疫功能穩(wěn)定。CD3細(xì)胞和CD4細(xì)胞分別是輔助性T細(xì)胞和抑制性T細(xì)胞的前體，CD3+細(xì)胞代表T淋巴細(xì)胞總數(shù)。若T細(xì)胞總數(shù)或者CD4+/CD8+T細(xì)胞比值發(fā)生異常時(shí)，即可視為免疫調(diào)節(jié)紊亂。CD4+/CD8+比值增加，會(huì)抑制腫瘤增殖；反之，CD4+/CD8+比值降低則利于腫瘤增殖。故檢測(cè)結(jié)腸癌患者外周血T細(xì)胞亞群，是估計(jì)患者機(jī)體免疫狀態(tài)的一種較準(zhǔn)確的方法，對(duì)評(píng)估惡性腫瘤患者的預(yù)后和指導(dǎo)臨床治療有重要的參考意義。本研究通過香菇多糖對(duì)晚期結(jié)腸癌患者一線化療過程中免疫功能影響的研究發(fā)現(xiàn)：治療前治療組和對(duì)照組比較無顯著差異，化療后治療組的CD3、CD4和CD4/CD8均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但CD8與對(duì)照組無明顯差異。表明聯(lián)合香菇多糖可糾正化療對(duì)患者外周血T細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞活性的負(fù)面影響，同時(shí)還能增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的增殖和殺傷活性，從而改善細(xì)胞免疫功能。

臨床上香菇多糖在抗胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌方面有良好的療效，特別是胃癌和結(jié)腸癌[7-8]。國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明香菇多糖與化療藥物聯(lián)用可發(fā)揮增敏作用，能改善患者生活質(zhì)量及延長(zhǎng)患者的生存期，提高抗腫瘤效果[9-11]。

本研究也發(fā)現(xiàn)香菇多糖可以改善患者生活質(zhì)量，增加晚期結(jié)腸癌患者近期化療效果，治療組的有效率為 55.56%（35/63），高于對(duì)照組的 31.15%（19/61）（χ2=7.510，P=0.006）。治療組和對(duì)照組的臨床有效率分別為 79.37%（50/63）和 62.29%（38/61），兩組臨床有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.383，P=0.036）。但中位隨訪42個(gè)月，兩組的1、2、3年無進(jìn)展生存率和生存率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這是否與晚期結(jié)腸癌患者本身生存期較短，差異不明顯有關(guān)，擴(kuò)大樣本量是否可以得到不一樣的結(jié)果，尚待進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，香菇多糖聯(lián)合XELOX方案化療可顯著增強(qiáng)患者的細(xì)胞免疫功能，提高化療效果，減輕化療所致的毒副作用，明顯改善生活質(zhì)量，其安全有效，值得臨床推廣應(yīng)用，但其是否可以改善腫瘤患者的遠(yuǎn)期生存，尚待進(jìn)一步研究。

[1]Ina K，Kataoka T，Ando T.The use of lentinan for treating gastric cancer[J].Anticancer Agents Med Chem，2013，13（5）：681-688.

[2] Wang JL，Bi Z，Zou JW，et al.Combination therapy with lentinan improves outcomes in patients with esophageal carcinoma[J].Mol Med Rep，2012，5（3）：745-748.

[3]Fokas E，Conradi L，Weiss C，et al.Preoperative chemora diation therapy with capecitabine/oxaliplatin and cetuximab in rectal cancer：long-term results of a prospective phase 1/2 study[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013，87（5）：992-999.

[4]Zhang YY，Li S，Wang XH，et al.Advances in lentinan：Isolation，structure，chain conformation and bioactivitie[J].Food Hydrocolloid，2011，25（2）：196-206.

[5]Hou XJ，Chen W.Optimization of extraction process of crude polysaccharides from wild edible BaChu mushroom by response surface methodology[J].Carbohyd Polym，2008，72（1）：67-74.

[6]Drandarska I，Kussovski V，Nikolaeva S，et al.Combined immunomodulating effects of BCG and Lentinan after intranasal application in guinea pigs[J].Int Immunophar macol，2005，5（4）：795-803.

[7]Higashi D，Seki K，Ishibashi Y，et al.The effect of lentinan combination therapy for unresectable advanced gastric cancer[J].Anticancer Res，2012，32（6）：2365-2368.

[8]Hazama S，Watanabe S，Ohashi M，et al.Efficacy of orally administered superfine dispersed lentinan （beta-1，3-glucan）for the treatment of advanced colorectal cancer[J].Anticancer Res，2009，29（7）：2611-2617.

[9]Yoshino S，Watanabe S，Imano M，et al.Improvement of QOL and prognosis by treatment of superfine dispersed lentinan in patients with advanced gastric cancer[J].Hepato Gastroen terology，2010，57（97）：172-177.

[10]InaK，F(xiàn)urutaR，KataokaT，etal.Lentinanprolongedsurvival in patients with g astric cancer receiving S-1-based chemotherapy[J].World J Clin Oncol，2011，2（10）：339-343.

[11]Higashi D，Seki K，Ishibashi Y，et al.The effect of Lentinan combination therapy for unresectable advanced gastric cancer[J].Anticancer Res，2012，32（6）：2365-2368.