經(jīng)直腸超聲造影診斷前列腺癌的臨床分析

王超，余泉峰，徐 勇，張志宏，喬寶民，劉冉錄

（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科，天津市泌尿外科研究所，天津 300211）

前列腺癌（PCa）在西方國家是老年男性一種常見的惡性腫瘤[1]，而在中國以前被認(rèn)為是一種發(fā)病率較低的腫瘤，但從1994-2009年以來，PCa的發(fā)病率、死亡率每年分別以13.4%、1.8%的速度增長[2]。故在中國對于PCa的早期準(zhǔn)確診斷已經(jīng)作為一個(gè)首要的任務(wù)來完成。經(jīng)直腸超聲（TRUS）一直被作為PCa的檢測和引導(dǎo)穿刺活檢技術(shù)而廣泛使用，但其診斷PCa的敏感性和準(zhǔn)確性卻不盡讓人滿意[3]。而經(jīng)直腸超聲造影(CE-TRUS)則可以根據(jù)PCa在新生血管造影劑灌注方面的特點(diǎn)更好地進(jìn)行檢測。有文獻(xiàn)報(bào)道稱，使用CE-TRUS進(jìn)行靶向穿刺活檢可以增加PCa的診斷陽性率[4]。然而目前罕見報(bào)道PCa發(fā)生的部位與CE-TRUS的假陽性和假陰性的關(guān)系，另外也少見報(bào)道CE-TRUS診斷陽性率與前列腺特異性抗原（PSA）水平的關(guān)系。本研究通過CETRUS與TRUS對比，評價(jià)CE-TRUS在PCa診斷能力和靶向穿刺活檢方面的優(yōu)越性，提高PCa早期診斷能力。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 回顧性分析128例可疑PCa患者，平均年齡為71.9歲，其PSA大于等于4.0 ng/mL，和/或直腸指檢（DRE）異常。其中103例僅有PSA升高，7例僅有DRE異常，18例兩者皆異常。按PSA水平將患者分為兩組：一組為PSA小于10 ng/mL，另一組為大于等于10 ng/mL，平均在10.7 ng/mL。

1.2 儀器和方法 采用Philips iU-22、GE-LOGIQ5彩色超聲診斷儀，配置有直腸凸陣探頭和直腸雙平面探頭，機(jī)械指數(shù)是0.06。超聲造影劑為意大利Bracco公司的Sono Vue。

囑患者左側(cè)臥位，常規(guī)消毒鋪巾，先行二維灰階及多普勒超聲常規(guī)檢查前列腺,觀察前列腺整體及內(nèi)部回聲情況，發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)或可疑病灶區(qū)域,確定病灶部位、范圍大小、內(nèi)部回聲、多普勒血流分布情況,初步確定超聲造影要重點(diǎn)觀察的區(qū)域。我們認(rèn)為的可疑結(jié)節(jié)存在以下特點(diǎn)：（1）在外周帶出現(xiàn)低回聲結(jié)節(jié)或不規(guī)則缺血性改變；（2）外周帶不對稱的血流改變。之后選定可疑結(jié)節(jié)最佳掃描切面和最大徑切面，固定探頭位置，切換置CE-TRUS狀態(tài)，用5 mL生理鹽水溶解Snono Vue，充分振蕩至混合均勻，抽取2.4mL，經(jīng)肘靜脈以團(tuán)注方式注入體內(nèi)，隨即用5mL生理鹽水沖洗。即刻觀察結(jié)節(jié)的增強(qiáng)方式和周圍組織的灌注情況，固定探頭直至造影劑完全排泄，拔出探頭后囑患者稍作休息,將儲存的超聲造影圖像進(jìn)行分析，并記錄可疑部位與周圍組織的時(shí)間-強(qiáng)度曲線形態(tài)及各項(xiàng)參數(shù)及微血管成像過程。

1.3 前列腺穿刺活檢和病理分析 系統(tǒng)隨機(jī)穿刺活檢共12針，其中6針在兩側(cè)外周帶的基底部、中部、尖部，4針在兩側(cè)外周帶邊緣，2針在兩側(cè)移行帶。對于CE-TRUS異常的區(qū)域可以再增加1～2針穿刺活檢。分別將標(biāo)本裝進(jìn)有標(biāo)簽的10%甲醛溶液中。病理結(jié)果包括良性前列腺增生（BPH）、急、慢性前列腺炎、腫瘤及其病理分級和Gleason評分等信息。而對于行根治性前列腺切除術(shù)的患者，其病理標(biāo)本還用于檢測腫瘤的位置、大小及Gleason評分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究128例患者超聲造影檢查均能耐受，無一例發(fā)生超聲造影有關(guān)的過敏、不適及其他并發(fā)癥。

2.1 結(jié)果概述 病理確診56例PCa患者，Gleason評分平均為6.9分，72例為BPH。PCa病例中有54例是通過穿刺活檢病理確診，2例則是由于穿刺活檢陰性后通過經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)（TURP）獲得病理診斷。確診后有12例接受恥骨后根治性前列腺切除術(shù)（RRP），11例接受腹腔鏡根治性前列腺切除術(shù)（LRP），23例接受粒子植入內(nèi)放療，9例接受激素治療，1例進(jìn)行密切監(jiān)測。72例BPH患者中，有7例伴有急性前列腺炎，13例伴有慢性前列腺炎，2例伴有炎性肉芽腫。

對于接受TRUS檢查者，有60例出現(xiàn)異常，僅有36例最后被確診為PCa，假陽性和假陰性分別為24例、20例。而CE-TRUS發(fā)現(xiàn)54例異常，并在其引導(dǎo)下進(jìn)行靶向穿刺活檢有46例被確診為PCa，8例為BPH，8例假陽性和10例假陰性，其敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為 82.1%、88.9%、87.5%，與TRUS相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 比較TRUS和CE-TRUS在診斷PCa方面的差異Tab1 Comparison of TRUS with CE-TRUS in the diagnose of prostate cancer

2.2 CE-TRUS診斷結(jié)果分析 在CE-TRUS異常的54例患者中，有32例PCa和7例BPH患者是在外周帶顯示快進(jìn)快出明顯增強(qiáng)現(xiàn)象，13例PCa和1例BPH患者在強(qiáng)化高峰來臨之前沒有出現(xiàn)典型的強(qiáng)化現(xiàn)象，只可見不對稱的微血管在外周帶密集分布，另1例PCa患者則是在閃爍再灌注之后才出現(xiàn)了明顯的強(qiáng)化現(xiàn)象。而8例假陽性患者最終分別被確診為急性炎性肉芽腫2例，BPH伴慢性炎癥2例，單純BPH 4例。

CE-TRUS診斷為BPH的患者共有74例，均于外周帶出現(xiàn)非典型強(qiáng)化，而在移行帶出現(xiàn)明顯強(qiáng)化，其中64例被確診的BPH，10例為PCa，并且在接受閃爍再灌注后仍未確診，其平均年齡為72.7歲（59～85歲），前列腺體積為68.9mL（33.2～138.3mL），PSA水平均小于等于10 ng/mL，大多數(shù)（8/10）患者DRE都無異常，并且大多數(shù)患者（7/10）的病灶是集中于外周帶的微小癌灶，并伴有較低的Gleason評分（表2）。

對54例CE-TRUS異常患者進(jìn)行了靶向穿刺活檢，共84針（24例-1針，30例-2針），其中有65針可見癌灶，陽性率為77.4%，而進(jìn)行系統(tǒng)穿刺活檢的陽性率僅有48.6%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明CE-TRUS靶向穿刺活檢對PCa的診斷陽性率明顯高于系統(tǒng)穿刺活檢。

表2 10例CE-TRUS漏診的PCa患者臨床和病理特點(diǎn)Tab2 Clinicaland pathologicalcharacteristicsof eleven patientswith prostate cancerm issed by CE-TRUS

2.3 PSA水平與CE-TRUS的關(guān)系 PSA水平低于10 ng/mL而被確診為PCa的患者有13例CE-TRUS陽性率為21.7%（13/60），而PSA水平大于等于10 ng/mL的PCa患者有33例，陽性率為48.5%（33/68），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明CE-TRUS的診斷陽性率與不同的PSA水平有明顯的相關(guān)性（表3）。

表3 CE-TURS對PCa的診斷陽性率與PSA水平的關(guān)系（n）Tab3 Relationship between diagnose resu lts by CE-TRUS and serum PSA levels（n）

3 討論

隨著中國老齡化及飲食習(xí)慣的改變，再加上近年來對PCa的篩查技術(shù)的改進(jìn)，PCa的發(fā)病率呈明顯增加趨勢。但參考當(dāng)前的篩查標(biāo)準(zhǔn)，部分患者往往需要多次重復(fù)穿刺活檢才能確診，況且很多患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)均為局部晚期甚至已經(jīng)出現(xiàn)全身轉(zhuǎn)移。因此如能早期對PCa精確定位，提高一次穿刺活檢的陽性率，能明顯減少患者痛苦，并給予患者更多接受根治手術(shù)的機(jī)會。

本研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)PCa患者可以根據(jù)異常的CE-TRUS表現(xiàn)而被發(fā)現(xiàn)，其敏感性為82.1%,而TRUS僅為64.3%。本研究結(jié)果與Halpern等[4]的結(jié)果一致，其報(bào)告稱CE-TURS敏感性為65%，特異性為80%，而TRUS分別為38%、83%。另外通過組織病理學(xué)證實(shí)，CE-TRUS明顯強(qiáng)化的組織中含有較豐富的微血管[5]，考慮CE-TRUS對新生微血管的發(fā)現(xiàn)有絕對優(yōu)勢，且PCa組織的特征性改變即新生成微血管的密集分布，因此其才具有更好的PCa診斷能力[6]。

研究表明CE-TRUS同樣也存在假陽性的病例，其中4例BPH，2例BPH合并急性前列腺炎及炎性肉芽腫，2例BPH合并慢性前列腺炎，但其假陽性例數(shù)比TRUS少的多。之前也有報(bào)道稱急、慢性前列腺炎是影響CE-TRUS出現(xiàn)假陽性的主要原因[7]。對于如何降低CE-TRUS假陽性率，有研究提示CE-TRUS的時(shí)間-強(qiáng)度曲線在鑒別肺臟、乳腺及其附件的良惡性病變方面有很大的功效[8]，但是目前卻沒有發(fā)現(xiàn)一種客觀標(biāo)準(zhǔn)來準(zhǔn)確鑒別PCa。對于CE-TRUS的時(shí)間-強(qiáng)化曲線的分析將會增加對可疑病灶的PCa鑒別診斷能力，從而避免BPH和前列腺炎的干擾，減少假陽性的出現(xiàn)。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，假陰性患者主要是低PSA水平、正常DRE、小體積腫瘤、中高分化的腫瘤等，另外假陰性出現(xiàn)與腫瘤的大小和位置有關(guān)，考慮可能是早期腫瘤的體積較小，惡性程度也不高[9]，并因此而具有較少典型的微血管密集分布，從而就不易被CE-TRUS發(fā)現(xiàn)[10]。但CE-TRUS對一些腫瘤新發(fā)血管特別是侵襲性較強(qiáng)的腫瘤有較好的診斷能力。我們還通過組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)，來源于移行帶的腫瘤其微血管的構(gòu)成與前列腺炎組織很相似，并且移行帶的微血管也可以表現(xiàn)出不均勻的明顯強(qiáng)化[11]，因此通過CE-TRUS就更加不易準(zhǔn)確診斷。另外，小體積癌灶可能存在于兩個(gè)截面之間，或出現(xiàn)延遲強(qiáng)化現(xiàn)象，以至于出現(xiàn)假陰性的可能[12]。而針對于腫瘤分化較好或微血管較少的情況，我們將考慮采用閃爍再灌注技術(shù)來明確診斷，但其也僅僅鑒別出1例假陰性的患者，因此考慮閃爍再灌注技術(shù)在基底、中間、尖部的3個(gè)截面進(jìn)行檢查是不能滿足對小癌灶的診斷要求。

自從Hodge等[13]在1989年首次提出B超引導(dǎo)6針穿刺活檢診斷PCa以來，為了改進(jìn)對于PCa的診斷能力，系統(tǒng)穿刺活檢已經(jīng)從6針增加到12針，但依然存在許多假陰性病例，其比例高達(dá)24.9%和20.6%[14]。而通過CE-TRUS靶向穿刺活檢的出現(xiàn)恰恰彌補(bǔ)了其不足之處，F(xiàn)rauscher等[15]采用CE-TRUS靶向穿刺7 225次，前列腺癌的檢出率為13.8%（997/7 225），而對照組采用TRUS系統(tǒng)穿刺活檢15 400次，PCa檢出率僅為5.2%（800/15 400）。同樣我們的研究也表明CE-TRUS靶向穿刺活檢的陽性率（77.4%）比系統(tǒng)穿刺活檢（48.6%）要高的多。另外也有報(bào)道與系統(tǒng)穿刺活檢相比，利用CE-TRUS進(jìn)行靶向穿刺活檢可以明顯增加其診斷陽性率[7]。近來，Halpern等[16]也證實(shí)了CE-TRUS更加適合于高級別和大體積PCa的診斷，而這些往往正是需要臨床特別關(guān)注和積極治療的病例。

通過PSA篩查說明了PSA水平的升高對于診斷PCa有一定的指導(dǎo)意義，當(dāng)PSA水平在4～10ng/mL之間，有22%～27%的可能為PCa，而當(dāng)PSA水平大于10 ng/mL，則有48%～67%的可能為PCa[17]。有研究表明，三維TRUS對PCa的診斷準(zhǔn)確性是隨著PSA水平的升高而增加，并且在PSA水平大于10 ng/mL時(shí)，結(jié)合三維TRUS對PCa的診斷準(zhǔn)確性可以高達(dá)80.6%～88.9%[18]。同樣我們的研究也表明了CETRUS的診斷陽性率與PSA的水平有明顯相關(guān)。

總之，利用CE-TRUS靶向穿刺活檢可以明顯增加PCa的早期診斷陽性率，且與PSA的水平有明顯相關(guān)性，因此結(jié)合CE-TRUS靶向穿刺活檢和PSA篩查對PCa早期診斷具有重要意義，值得在臨床上推廣。

[1]Jemal A,Bray F,CenterM M,etal.Global cancer statistics[J].CA Cancer JClin,2011,61（2）:69

[2]Center M M,Jemal A,Lortet-Tieulent J,etal.International variation in prostate cancer incidence and mortality rates[J].Eur Urol,2012,61（6）：1079

[3]Halpern E J,Verkh L,Forsberg F,etal.Initial experience with contrast-enhanced sonographyoftheprostate[J].AJRAm JRoentgenol,2000,174（6）:1575

[4]Halpern E J,RosenbergM,Gomella LG.Prostate cancer:contrastenhanced us for detection[J].Radiology,2001,219（1）:219

[5]Sedelaar JP,van LeendersG J,Hulsbergen-Van DKC,etal.Microvesseldensity:correlation between contrastultrasonography and histology ofprostate cancer[J].EurUrol,2001,40（3）：285

[6]Wink M H,de la Rosette J J,Grimbergen C A,etal.Transrectal contrast enhanced ultrasound for diagnosis of prostate cancer[J].World JUrol,2007,25（4）:367

[7]Roy C,Buy X,Lang H,etal.Contrastenhanced color Doppler endorectal sonography of prostate:efficiency for detecting peripheral zone tumors and role for biopsy procedure[J].JUrol,2003，170（1）：69

[8]CaproniN,Marchisio F,PecchiA,etal.Contrast-enhanced ultrasound in the characterisation of breastmasses:utility of quantita tive analysis in comparison with MRI[J].Eur Radiol,2010,20(6):1384

[9]Jack GS,Cookson M S,Coffey CS,etal.Pathological parameters of radical prostatectomy for clinical stages T1c versus T2 prostate adenocarcinoma:decreased pathological stage and increased detection of transition zone tumors[J].JUrol,2002,168（2）：519

[10]YiA,Kim JK,Park SH,etal.Contrast-enhanced sonography for prostate cancer detection in patients with indeterminate clinical findings[J].AJRAm JRoentgenol,2006,186（5）:1431

[11]Sano F,TeraoH,Kawahara T,etal.Contrast-enhanced ultrasonography of the prostate:various imaging findings that indicate prostate cancer[J].BJU Int,2011,107（9）：1404

[12]Uemura H,Sano F,Nomiya A,etal.Usefulnessofperflubutanemicrobubble-enhanced ultrasound in imaging and detection of prostate cancer:phase IImulticenter clinical trial[J].World JUrol,2013,31（5）1123

[13]Hodge K K,Mcneal JE,TerrisM K,etal.Random systematic versus directed ultrasound guided transrectal core biopsies of the prostate[J].JUrol,1989,142（1）：71

[14]Numao N,Kawakami S,Sakura M,etal.Characteristics and clinical significance of prostate cancersmissed by initial transrectal 12-corebiopsy[J].BJU Int,2012,109（5）:665

[15]Frauscher F,Klauser A,Volgger H,etal.Comparison of contrast enhanced color Doppler targeted biopsy with conventional system atic biopsy:impact on prostate cancer detection[J].JUrol,2002,167(4):1648

[16]Halpern E J,Gomella L G,Forsberg F,etal.Contrast enhanced transrectal ultrasound for the detection of prostate cancer:a ran domized,double-blind trial of dutasteride pretreatment[J].JUrol,2012,188（5）：1739

[17]Ng TK,Vasilareas D,Mitterdorfer A J,etal.Prostate cancer detection with digital rectal examination,prostate-specific antigen,transrectal ultrasonography and biopsy in clinical urological practice[J].BJU Int,2005,95（4）:545

[18]Zhao H X,Zhu Q,Wang Z C.Detection of prostate cancer with three-dimensional transrectal ultrasound:correlation with biopsy results[J].Br JRadiol,2012,85(1014):714