降壓藥物不同時間用藥方案對高血壓患者血壓晨峰及變異性的影響

張志琴，張志敏，劉 敏，車 玫，曹 飛，王 瑞，杜國峰

（上海市嘉定區南翔醫院內科，上海 201802）

高血壓是一種常見的心血管疾病，現已成為影響我國居民健康的主要公共衛生問題［1，2］。人類的血壓變化存在一定的晝夜節律，但傳統的降壓方案通常未考慮血壓波動的周期性、降壓藥物動力學的節律性變化，故降壓效果欠佳。據統計，我國的高血壓控制率僅為6.1%［3］。大量研究發現，血壓晝夜節律變化，尤其是晨峰現象與心血管事件的發生密切相關，且其作用獨立于24小時平均血壓水平［4］。目前在高血壓治療方案中引入時間因素已成為研究的熱點，但關于時間治療學對聯合用藥的降壓效果仍鮮有報道［5］。本研究依據時間治療學原理對高血壓患者于不同時間點給予不同降壓方案，觀察患者血壓晝夜節律變化、晨峰現象及血壓變異性（HPV），現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年12月～2012年12月我院收治的高血壓患者312例，其中男128例，女184例，年齡47～79歲，平均（56.3±6.1）歲。均符合2005年《中國高血壓防治指南》診斷標準［6］：未服降壓藥的情況下，收縮壓≥140mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg，并排除繼發性高血壓、心肝腎功能不全及精神疾病患者，且近2周內未服用過其他降壓藥及可能對血壓有影響的藥物。合并糖尿病34例，冠心病24例，脂代謝障礙16例。將患者按照隨機數字表法分為A、B、C、D 4組，每組78例。兩組患者在性別、年齡、血壓水平等方面差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 給藥方法 A組于每日清晨7：00～8：00頓服氨氯地平（揚子江藥業集團，國藥準字H 20020468）和氯沙坦鉀（北京萬生藥業，國藥準字H 20080015）50mg；B組于每日清晨服用氨氯地平5mg，晚間服用氯沙坦鉀50mg；C組晚間頓服氨氯地平5mg和氯沙坦鉀50mg；D組于清晨服用氯沙坦鉀50mg，晚間服用氨氯地平5mg，連續治療8周，每周測診室坐位血壓與24小時動態血壓1次。本方案經我院倫理委員會審議通過，且所有患者均簽署知情同意書。

1.2.2 血壓測量 ①動態血壓：采用德國IEM公司MOBIL動態血壓監測儀進行24小時動態血壓監測，日間血壓每30min、夜間每60min測量1次，袖帶固定于左上臂，患者日常活動不限，監測結束后記錄患者24小時、日間、夜間的平均收縮壓與舒張壓（24hSBP、24hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP）及24小時收縮壓標準差（24hSSD）和舒張壓標準差（24hDSD）。監測結果中24小時無中斷與可讀數據應超過90%。②診室坐位血壓：患者取坐位，休息至少10min后，測量右上臂肱動脈血壓，由經過培訓的專業醫務人員測量，每次測量3遍，取其平均值作為結果。

1.3 血壓晨峰判定標準 血壓晨峰（以收縮壓為主）＝起床后2小時內平均血壓－夜間睡眠時最低平均血壓（夜間最低血壓及前后共3次血壓的平均值）。如果差值≥23.58mmHg，則認定為晨峰陽性［7］。

1.4 統計學方法 采用SPSS 18.0軟件包進行統計分析，計數資料比較采用χ2檢驗，組間比較采用成組t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組治療前后血壓變化情況比較 治療后，各組患者24hSBP、24hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP均明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。B組24hSBP、dSBP、nSBP較A組顯著下降，D組24hSBP、dSBP、nSBP較C組顯著下降，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；而A組和C組、B組和D組之間比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 各組患者治療前后血壓變化比較（mmHg，）Table 1 The blood pressure before and after treatment

表1 各組患者治療前后血壓變化比較（mmHg，）Table 1 The blood pressure before and after treatment

注：與本組治療前比較，①P＜0.05；A組、C組間治療后比較，②P＜0.05；B組、D組間治療后比較，③P＜0.05

指標 A組（n＝78）B組（n＝78）C組（n＝78）D組（n＝78）治療前 治療后24hSBP 136.2±13.7124.64±10.5① 134.6±12.8116.3±10.9①② 134.5±13.5126.4±10.3① 134.6±12.3116.3±10.4治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后①③80.7±9.5 65.9±6.624hDBP 84.3±8.4 73.1±7.6① 85.4±8.3 72.5±7.2 85.5±8.6 73.3±6.4① 85.7±8.7 74.5±6.5 dSBP 141.1±12.5130.4±12.2① 142.6±11.8121.3±10.4①② 143.3±12.4135.6±12.7① 145.6±13.5124.3±10.7①③dDBP 86.3±8.5 76.1±7.7① 87.8±8.3 75.7±8.2 85.5±8.7 73.5±7.8① 88.8±8.6 76.3±8.6 nSBP 133.6±10.2125.2±9.4① 134.1±10.5114.4±9.8①② 134.3±10.3124.2±9.8① 136.1±11.2117.3±9.5①③nDBP 79.5±8.4 68.3±6.8① 80.4±9.1 67.5±6.2 78.4±8.5 67.5±6.6①

2.2 各組治療前后血壓晨峰情況比較 治療后，各組患者晨峰陽性率及血壓晨峰程度較治療前明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。B組治療后晨峰陽性率、血壓晨峰程度顯著低于A組，D組治療后晨峰陽性率、血壓晨峰程度顯著低于C組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；而A組和C組、B組和D組間差異無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

2.3 各組治療前后HPV變化情況比較 治療后，各組24hSSD、24hDSD均有所降低，B組治療后上述HPV指標均顯著低于A組，D組治療后上述HPV指標均顯著低于C組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；而A組和C組、B組和D組間比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表3。

表2 各組患者治療前后晨峰陽性、晨峰程度比較［n（×10－2）］Table 2 The morning blood pressure surge before and after treatment

表3 各組患者治療前后HPV變化比較（）Table 3 HPV before and after treatment

表3 各組患者治療前后HPV變化比較（）Table 3 HPV before and after treatment

注：與本組治療前比較，①P＜0.05；與 A、C組治療后比較，②P＜0.05；與 A、C組治療后比較，③P＞0.05

24hSSD 24hDSD A組 78 治療前 12.2±2.7 9.7±1.4組別 n治療后 10.6±1.5① 9.4±1.3①B組 78 治療前 12.6±2.8 10.0±1.3治療后 8.3±1.4①②③ 7.7±1.2①②③C組 78 治療前 12.1±2.6 9.4±1.6治療后 10.2±1.4① 9.6±1.2①D組 78 治療前 12.5±2.3 10.1±1.4治療后 8.1±1.5①② 7.6±1.4①②

3 討論

生理狀態下，血壓表現為“雙峰一谷”的晝夜節律變化，呈杓型曲線分布，且大多數高血壓患者處于較高的水平［8］。高血壓患者可因自主神經功能紊亂等因素作用于清晨時段可出現血壓急劇上升的現象，稱為血壓晨峰［9］。同時研究認為，該時段心肌梗死、腦卒中及猝死等心腦血管疾病的高發與血壓晨峰程度密切相關［10］。設計合理有效的降壓方案，一直是高血壓治療中的熱點與難點，而高質量的降壓治療一方面應使降壓藥物效應與血壓晨峰相一致，從而控制晨峰血壓；另一方面應避免夜間血壓過低，降低HPV與晝夜節律紊亂。

近年來，在高血壓治療中逐漸開始引入高血壓時間治療學的概念［11］，即根據血壓的晝夜節律以及疾病發作的特點，選擇合理的藥物及用藥時間進行個體化的降壓治療，為設計合理降壓治療方案提供了新的思路與新途徑。有研究證實，相等劑量的某種藥物的療效與作用可因給藥時間不同而存在差異，且藥物效應、不良反應等也與人體的生物節律密切相關［12］。賈敏等［13］觀察結果表明，夜晚服藥較清晨服藥對緩解血壓晨峰現象、改善異常的血壓晝夜節律有明顯的優勢。另有研究則認為，清晨及夜間服用非洛地平緩釋片對晝夜平均血壓、血壓晨峰的作用相似［14］。有關氨氯地平、氯沙坦鉀不同時間給藥與血壓晨峰及HPV的關系尚不明確。

本研究采用氨氯地平和氯沙坦鉀早晚分服與頓服的不同時間用藥方案，可有效排除藥物的影響因素。研究結果顯示，治療后，各組患者24小時平均血壓、晝夜血壓、晨峰血壓均明顯下降（P＜0.05），但B組24hSBP、dSBP、nSBP較A組顯著下降（P＜0.05），且晨峰陽性率、晨峰程度顯著下降也更為明顯（P＜0.05），D組上述指標也均較C組下降更為明顯（P＜0.05），說明早晚分服與頓服這兩種方案均能實現有效降壓作用，但在降壓質量方面，早晚分服較頓服可更好地控制夜間血壓，控制晨峰血壓，從而在晚上與清晨均發揮最佳作用。新近研究認為［15］，HPV對臨床心腦血管事件具有強有力的預測價值，HPV越大越容易發生心臟及大動脈等靶器官損害。隨著服藥時間的延長，血藥濃度逐漸降低，降壓效果也不斷減弱，導致dSBP增高，HPV增大［16］。本研究說明氨氯地平、氯沙坦鉀早晚分服在減少血壓波動、平穩降壓方面更有優勢，更利于延緩靶器官損害，減少心血管事件的發生。

4 結論

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