奧美拉唑雜質的合成

王 易，伏世建，劉文杰，張 偉（江蘇奧賽康藥業股份有限公司，南京 211112）

奧美拉唑（omeprazole，簡稱OPZ，又名洛賽克），化 學 名 為 （R，S）－5－甲 氧 基－2－｛［（4－甲 氧 基－3，5－二甲基－2－吡啶基）甲基相對］亞磺酰基｝－1 H－苯并咪唑，分子式為C17H19N3O3S，相對分子質量為345.41［1－2］。它是瑞典 Astra Zeneca公司研發的第一代苯并咪唑類胃酸質子泵抑制劑，用于治療消化性胃潰瘍和反流性胃炎等疾病［3］。不過奧美拉唑在溶液中不是非常穩定，長時間放置容易變色，用高效液相色譜法對變色的溶液進行有關物質分析，發現其明顯降解產生一些雜質，其中包括2－［（5－甲氧基－1 H－苯并咪唑－2－亞磺酰基）甲基］－3，5－二甲基－4－羥基吡啶這個雜質。為了得到這個奧美拉唑雜質，用于奧美拉唑產品的質量研究，我們對它進行了定向合成。

2－［（5－甲氧基－1 H－苯并咪唑－2－亞磺酰基）甲基］－3，5－二甲基－4－羥基吡啶可選擇的合成路線不多，整條合成路線沒有文獻報道，我們通過其各步的反應機理和相關文獻整合成了一條比較可行的合成路線（見圖1）：①由起始原料2－氯甲基－4－甲氧基－3，5－二甲基吡啶鹽酸鹽（CMML）在甲苯回流反應18h左右（一般回流過夜即可），反應液冷卻至室溫，有大量固體析出。析出固體再通過甲醇－乙酸乙酯混合溶劑體系進行重結晶得到質量較純的中間體2－氯甲基－3，5－二甲基－4－羥基吡啶（4－OH CMML），該步精制完成后總收率為56%；②2－氯甲基－3，5－二甲基－4－羥基吡啶（4－CMML）與5－甲氧基－2－巰基苯并咪唑先溶解于甲醇中，室溫下加入氫氧化鈉水溶液，加完后回流反應，TLC監測其反應進程，原料消失即反應停止。將反應液冷卻至室溫，過濾掉多余的固體，直接選擇柱層析對該中間體進行純化，用DCM∶MeOH＝15∶1體系進行洗脫，得到很純的中間體5－甲氧基－2－（4－羥基－3，5－二甲基－2－吡啶基）甲基硫代－1 H－苯并咪唑，該步柱層析結束后總收率為78%；③5－甲氧基－2－（4－羥基－3，5－二甲基－2－吡啶基）甲基硫代－1 H－苯并咪唑先溶解于甲醇中，在低溫槽中攪拌反應，慢慢滴加入80%的間氯過氧苯甲酸－甲醇溶液，TLC監測其反應進程，一旦原料基本消失就在低溫下慢慢加入三乙胺，調反應液pH為8～9之間，直接選擇柱層析對其進行純化，用DCM－MeOH＝10∶1體系進行洗脫，最終得到需要的奧美拉唑雜質2－［（5－甲氧基－1 H－苯并咪唑－2－亞磺酰基）甲基］－3，5－二甲基－4－羥基吡啶，該步柱層析完成后總收率為52%。綜合三步反應，第二步中間體和產品提純難度較大，個別反應反應條件比較苛刻，整條路線分為三步，總收率為23%。

圖1 羥基奧美拉唑雜質合成路線Fig.1 Synthesis of the hydroxyl－omeprazole impurity route

1 儀器與試藥

1.1 儀器1H－NMR 譜以 DMSO－d6為溶劑和內標，13C－NMR 以 DMSO－d6為 溶 劑 和 內 標，Bruker DRX－500核磁共振譜儀；DLSB－20／30型低溫冷凍槽；JJ－1型電動機械攪拌器。

1.2 試藥 2－氯甲基－4－甲氧基－3，5－二甲基吡啶鹽酸鹽（上海瀚鴻化工科技有限公司，質量分數99%）；5－甲氧基－2－巰基苯并咪唑（上海瀚鴻化工科技有限公司，質量分數99%）；間氯過氧苯甲酸（上海笛柏化學品技術有限公司，質量分數80%）；其他試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 2－氯 甲 基－3，5－二 甲 基－4－羥 基 吡 啶 （4－OH CMML）的合成［4］將2－氯甲基－4－甲氧基－3，5－二甲基吡啶鹽酸鹽（100g，0.45mol）懸浮于甲苯（500mL）中，在油浴中回流反應18h左右，溶液基本澄清，TLC（展開劑為VDCM∶VMeOH＝15∶1）檢測發現原料點完全消失。則將反應液冷卻至室溫，有大量類白色固體析出，過濾，干燥得到粗品（57.2g），收率為74%。粗品HPLC檢測發現有16%的雜質。將粗品（57.2g）加至500mL反應瓶中，量取工業甲醇（350mL）加入，升溫至40℃，使粗品固體基本溶解于工業甲醇中，呈淡黃色澄清液；加入少量活性炭和硅藻土，持續攪拌約1h左右，過濾；濾液再慢慢滴加入乙酸乙酯（約1.6L），在冰水浴中析晶，可以看到瓶壁上有不少油狀物析出，待攪拌3～4h后，油狀物不再增加；倒出上清液，減壓蒸餾，有大量白色固體析出；過濾，干燥得到較純的2－氯甲基－3，5－二甲基－4－羥基吡啶中間體（43.3g），收率為56%。ESI－MS（m／z）∶172.0［M＋H］＋。1H NMR（500MHz，DMSO－d6）δ2.269（s，3H），2.286（s，3H），5.079（d，J＝16.5Hz，2H），8.414（s，1H）。

2.2 5－甲氧基－2－（4－羥基－3，5－二甲基－2－吡啶基）甲基硫代－1 H－苯并咪唑的合成［5］將2－氯甲基－3，5－二甲基－4－羥基吡啶（42g，0.24mol）和5－甲氧基－2－巰基苯并咪唑（46.3g，0.26mol）溶解于甲醇（500mL）中，于室溫下慢慢加入氫氧化鈉（24g，0.60mol）與水（120mL）配成的堿溶液。加完后，升溫至75℃左右回流反應。反應5h后，TLC（展開劑為VDCM∶VMeOH＝15∶1）監控主原料消失，則將反應混合物冷卻至室溫，過濾，濾去少量不溶物。將濾液減壓蒸餾除去大部分甲醇，加入水（400mL），用4mol鹽酸溶液調溶液pH＝6.5～7。調好后，有大量黃色黏稠物出現，加入乙酸乙酯（500mL），充分攪拌4h，可以看到很多白色固體析出。過濾，得濕品，TLC（展開劑為VDCM∶VMeOH＝15∶1）檢測固體中仍有較多雜質，則采用柱層析方法進行分離純化，用VDCM∶VMeOH＝15∶1混合溶劑體系對產品進行洗脫，洗脫液進行減壓蒸餾至干，干燥后得到較純的中間體5－甲氧基－2－（4－羥基－3，5－二甲基－2－吡啶基）甲基硫代－1 H－苯并咪唑（60.2g），收率為78%。ESI－MS（m／z）：316.1［M＋H］＋。1H NMR（500MHz，DMSO－d6）δ1.841（s，3H），1.943（s，3H），3.747（s，3H），4.324（s，2H），6.620（d，J＝8.5Hz，1H），6.940（d，J＝1.5Hz，1H），7.268（d，J＝8.5Hz，1H），7.564（s，1H）。

2.3 奧美拉唑雜質2－［（5－甲氧基－1 H－苯并咪唑－2－亞磺酰基）甲基］－3，5－二甲基－4－羥基吡啶的合成［6］將5－甲氧基－2－（4－羥基－3，5－二甲基－2－吡啶基）甲基硫代－1 H－苯并咪唑（31.5g，0.10mol）溶解于甲醇（200mL）中，投入500mL反應瓶內，置于低溫槽內充分攪拌，低溫槽的工作溫度調至－30℃，混合溶液溫度降至－25℃左右，慢慢滴加入80%的間氯過氧化苯甲酸（22.6g，0.11mol）和甲醇混合液（150mL）。滴加完畢后，于－25℃攪拌反應3h。反應3h后，此時TLC（展開劑為VDCM∶VMeOH＝10∶1）表明原料已經消失，結束反應，于－25℃下滴加三乙胺（25mL），將反應混合液中和至pH＝8左右，混合液顏色有少許變深，減壓蒸餾除去大部分甲醇，采用柱層析方法進行分離純化，用DCM∶MeOH＝10∶1混合溶劑體系對產品進行洗脫，將洗脫液減壓蒸餾至干，得到白色粉末2－［（5－甲氧基－1 H－苯并咪唑－2－亞磺酰基）甲基］－3，5－二甲基－4－羥基吡啶（17.2g），收率為52%。ESI－MS（m／z）：332.2［M＋H］＋。1H NMR（400MHz，DMSO－d6）δ2.204（s，3H），2.271（s，3H），3.704（s，3H），5.250（s，2H），7.198（dd，J1＝8.6Hz，J2＝1.9Hz，1H），7.368（dd，J1＝2.4Hz，J2＝0.5Hz，1H），7.703（dd，J1＝8.8Hz，J2＝0.5Hz，1H），7.848（s，1H）；13C NMR（400MHz，DMSO－d6）δ5.8，13.4，53.4，56.8，101.2，110.4，116.8，115.7，118.4，130.2，139.5，142.4，149.8，156.6，159.2，166.3。

3 討論

奧美拉唑雜質2－［（5－甲氧基－1 H－苯并咪唑－2－亞磺酰基）甲基］－3，5－二甲基－4－羥基吡啶的合成，經過脫甲基、縮合、氧化三步反應，合成總收率為23%。在該雜質合成過程中，中間體和產品的純化為最關鍵點，每一步的純化都相對麻煩，特別是縮合、氧化這兩步用到柱層析進行提純，不過分離效果較好，最終順利得到目標化合物。

目標化合物的結構經 MS、1H－NMR和13C－NMR進行鑒定。

［1］李寶紅，韓蕓，吳君，等.奧美拉唑腸溶微丸片的制備及體外釋放度考察［J］.西北藥學雜志，2013，28（1）：63－65.

［2］陳芬兒.有機藥物合成法：第一卷［M］.北京：中國醫藥科技出版社，1999：82－88.

［3］劉宇宏，王世鑫.近年來質子泵抑制劑的研究進展［J］.中國新藥雜志，2001，10（3）：161－164.

［4］Tarbit Brian［GB］，WO 99／10326（1999）.

［5］李洪運.奧美拉唑合成工藝研究［J］.哈爾濱商業大學學報，2006，22（3）：82－86.

［6］劉春田，吳平東.抗潰瘍藥奧美拉唑及吡啶類化合物的合成研究［D］.杭州：浙江大學，2002.