奧美拉唑雜質(zhì)的合成

王 易，伏世建，劉文杰，張 偉（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，南京 211112）

奧美拉唑（omeprazole，簡稱OPZ，又名洛賽克），化 學 名 為 （R，S）－5－甲 氧 基－2－｛［（4－甲 氧 基－3，5－二甲基－2－吡啶基）甲基相對］亞磺酰基｝－1 H－苯并咪唑，分子式為C17H19N3O3S，相對分子質(zhì)量為345.41［1－2］。它是瑞典 Astra Zeneca公司研發(fā)的第一代苯并咪唑類胃酸質(zhì)子泵抑制劑，用于治療消化性胃潰瘍和反流性胃炎等疾病［3］。不過奧美拉唑在溶液中不是非常穩(wěn)定，長時間放置容易變色，用高效液相色譜法對變色的溶液進行有關(guān)物質(zhì)分析，發(fā)現(xiàn)其明顯降解產(chǎn)生一些雜質(zhì)，其中包括2－［（5－甲氧基－1 H－苯并咪唑－2－亞磺酰基）甲基］－3，5－二甲基－4－羥基吡啶這個雜質(zhì)。為了得到這個奧美拉唑雜質(zhì)，用于奧美拉唑產(chǎn)品的質(zhì)量研究，我們對它進行了定向合成。

2－［（5－甲氧基－1 H－苯并咪唑－2－亞磺酰基）甲基］－3，5－二甲基－4－羥基吡啶可選擇的合成路線不多，整條合成路線沒有文獻報道，我們通過其各步的反應(yīng)機理和相關(guān)文獻整合成了一條比較可行的合成路線（見圖1）：①由起始原料2－氯甲基－4－甲氧基－3，5－二甲基吡啶鹽酸鹽（CMML）在甲苯回流反應(yīng)18h左右（一般回流過夜即可），反應(yīng)液冷卻至室溫，有大量固體析出。析出固體再通過甲醇－乙酸乙酯混合溶劑體系進行重結(jié)晶得到質(zhì)量較純的中間體2－氯甲基－3，5－二甲基－4－羥基吡啶（4－OH CMML），該步精制完成后總收率為56%；②2－氯甲基－3，5－二甲基－4－羥基吡啶（4－CMML）與5－甲氧基－2－巰基苯并咪唑先溶解于甲醇中，室溫下加入氫氧化鈉水溶液，加完后回流反應(yīng)，TLC監(jiān)測其反應(yīng)進程，原料消失即反應(yīng)停止。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾掉多……