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P糖蛋白在細(xì)胞膜的定位和功能研究進(jìn)展

2014-11-02 10:26:44馬園園顏天華劉雯清曹永兵中國(guó)藥科大學(xué)南京98福建中醫(yī)藥大學(xué)福州350第二軍醫(yī)大學(xué)上海00433
西北藥學(xué)雜志 2014年4期
關(guān)鍵詞:耐藥

馬園園,顏天華,程 濤,劉雯清,曹永兵,3*(.中國(guó)藥科大學(xué),南京 98;.福建中醫(yī)藥大學(xué),福州 350;3.第二軍醫(yī)大學(xué),上海 00433)

我國(guó)衛(wèi)生部2008年公布的全國(guó)第三次死因調(diào)查報(bào)告顯示,惡性腫瘤已成為引起我國(guó)城鄉(xiāng)居民死亡的第二大因素,占死亡總數(shù)的22.32%,死于不同程度耐藥的腫瘤患者達(dá)90%以上。其中有67%的肝癌患者在用抗癌藥后很快產(chǎn)生腫瘤多藥耐藥(multidrug resistance,MDR),MDR又是困擾惡性腫瘤臨床療效的主要因素[1-2]。引起 MDR的原因很多,包括P糖蛋白為主的藥物外排泵的高表達(dá)、腫瘤細(xì)胞凋亡通路功能下調(diào)、具有耐藥特性的腫瘤干細(xì)胞、腫瘤微環(huán)境改變等[3],目前P糖蛋白的過(guò)表達(dá)被認(rèn)為是引起腫瘤多藥耐藥的主要原因[4-5]。P糖蛋白是ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ATP依賴(lài)性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)超家族中的代表性成員之一[6]。人類(lèi)的P糖蛋白由1 280個(gè)氨基酸組成包含2個(gè)高度一致的NH2氮端以及COOH碳端,由兩組610個(gè)氨基酸串聯(lián)重復(fù)結(jié)構(gòu)組成,二者之間通過(guò)一個(gè)約60個(gè)氨基酸的linker相連接[7-8]。同時(shí),該蛋白主要轉(zhuǎn)運(yùn)疏水親脂性藥物,細(xì)胞膜脂質(zhì)能夠提供疏水的環(huán)境,其雙分子層的結(jié)構(gòu)決定了膜上蛋白的功能。研究表明,P糖蛋白是引起MDR的重要原因之一,P糖蛋白作為細(xì)胞膜上具有重要功能的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,它主要轉(zhuǎn)運(yùn)疏水親脂性藥物,細(xì)胞膜脂質(zhì)能夠提供疏水的環(huán)境,這種雙分子層的物理化學(xué)的結(jié)構(gòu)決定了膜上蛋白的功能。同時(shí)P糖蛋白部分定位于脂筏區(qū)域內(nèi),并且在該區(qū)發(fā)揮作用,其功能的調(diào)節(jié)與脂筏中鞘脂和膽固醇的改變有關(guān)[9]。因此,鞘脂和膽固醇的改變也可影響P糖蛋白的定位和轉(zhuǎn)運(yùn)活性[10-11],本文將對(duì)P糖蛋白與膜膽固醇、磷脂和糖脂的關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)闡述。……

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