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P糖蛋白在細胞膜的定位和功能研究進展

2014-11-02 10:26:44馬園園顏天華劉雯清曹永兵中國藥科大學南京98福建中醫藥大學福州350第二軍醫大學上海00433
西北藥學雜志 2014年4期
關鍵詞:耐藥

馬園園,顏天華,程 濤,劉雯清,曹永兵,3*(.中國藥科大學,南京 98;.福建中醫藥大學,福州 350;3.第二軍醫大學,上海 00433)

我國衛生部2008年公布的全國第三次死因調查報告顯示,惡性腫瘤已成為引起我國城鄉居民死亡的第二大因素,占死亡總數的22.32%,死于不同程度耐藥的腫瘤患者達90%以上。其中有67%的肝癌患者在用抗癌藥后很快產生腫瘤多藥耐藥(multidrug resistance,MDR),MDR又是困擾惡性腫瘤臨床療效的主要因素[1-2]。引起 MDR的原因很多,包括P糖蛋白為主的藥物外排泵的高表達、腫瘤細胞凋亡通路功能下調、具有耐藥特性的腫瘤干細胞、腫瘤微環境改變等[3],目前P糖蛋白的過表達被認為是引起腫瘤多藥耐藥的主要原因[4-5]。P糖蛋白是ABC轉運蛋白(ATP依賴性轉運蛋白)超家族中的代表性成員之一[6]。人類的P糖蛋白由1 280個氨基酸組成包含2個高度一致的NH2氮端以及COOH碳端,由兩組610個氨基酸串聯重復結構組成,二者之間通過一個約60個氨基酸的linker相連接[7-8]。同時,該蛋白主要轉運疏水親脂性藥物,細胞膜脂質能夠提供疏水的環境,其雙分子層的結構決定了膜上蛋白的功能。研究表明,P糖蛋白是引起MDR的重要原因之一,P糖蛋白作為細胞膜上具有重要功能的轉運蛋白,它主要轉運疏水親脂性藥物,細胞膜脂質能夠提供疏水的環境,這種雙分子層的物理化學的結構決定了膜上蛋白的功能。同時P糖蛋白部分定位于脂筏區域內,并且在該區發揮作用,其功能的調節與脂筏中鞘脂和膽固醇的改變有關[9]。因此,鞘脂和膽固醇的改變也可影響P糖蛋白的定位和轉運活性[10-11],本文將對P糖蛋白與膜膽固醇、磷脂和糖脂的關系進行系統闡述。……

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