P糖蛋白在細胞膜的定位和功能研究進展

馬園園，顏天華，程 濤，劉雯清，曹永兵，3＊（.中國藥科大學，南京 98；.福建中醫藥大學，福州 350；3.第二軍醫大學，上海 00433）

我國衛生部2008年公布的全國第三次死因調查報告顯示，惡性腫瘤已成為引起我國城鄉居民死亡的第二大因素，占死亡總數的22.32%，死于不同程度耐藥的腫瘤患者達90%以上。其中有67%的肝癌患者在用抗癌藥后很快產生腫瘤多藥耐藥（multidrug resistance，MDR），MDR又是困擾惡性腫瘤臨床療效的主要因素［1－2］。引起 MDR的原因很多，包括P糖蛋白為主的藥物外排泵的高表達、腫瘤細胞凋亡通路功能下調、具有耐藥特性的腫瘤干細胞、腫瘤微環境改變等［3］，目前P糖蛋白的過表達被認為是引起腫瘤多藥耐藥的主要原因［4－5］。P糖蛋白是ABC轉運蛋白（ATP依賴性轉運蛋白）超家族中的代表性成員之一［6］。人類的P糖蛋白由1 280個氨基酸組成包含2個高度一致的NH2氮端以及COOH碳端，由兩組610個氨基酸串聯重復結構組成，二者之間通過一個約60個氨基酸的linker相連接［7－8］。同時，該蛋白主要轉運疏水親脂性藥物，細胞膜脂質能夠提供疏水的環境，其雙分子層的結構決定了膜上蛋白的功能。研究表明，P糖蛋白是引起MDR的重要原因之一，P糖蛋白作為細胞膜上具有重要功能的轉運蛋白，它主要轉運疏水親脂性藥物，細胞膜脂質能夠提供疏水的環境，這種雙分子層的物理化學的結構決定了膜上蛋白的功能。同時P糖蛋白部分定位于脂筏區域內，并且在該區發揮作用，其功能的調節與脂筏中鞘脂和膽固醇的改變有關［9］。因此，鞘脂和膽固醇的改變也可影響P糖蛋白的定位和轉運活性［10－11］，本文將對P糖蛋白與膜膽固醇、磷脂和糖脂的關系進行系統闡述。……