磷酸奧司他韋治療527例甲型H1N1流感的臨床療效和安全性回顧性研究

首都醫科大學附屬北京地壇醫院（100015）戰寒秋 王麗君 孫娜 劉慧 李小青

新疆五家渠農六師103團醫院（831503）白淑梅

甲型H1N1流感是由變異后的新型甲型H1N1流感病毒[1]引起的一種急性呼吸道傳染病，2009年3月墨西哥暴發疫情，并迅速在全球范圍內蔓延，我國各地先后出現了甲型HlNl流感病例。甲型H1N1流感重癥患者病情發展非常迅速，甚至并發重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭、多臟器功能衰竭等，嚴重者可導致死亡[2]。奧司他韋對于病情嚴重、發病以后病情呈動態惡化的甲型H1N1流感重癥患者的治療效果被普遍公認，現就我院奧司他韋治療甲型H1N1流感臨床療效和安全性進行總結。

1 資料與方法

1.1 研究對象 我院2009年1月～2013年12月確診為甲型H1N1流感并使用磷酸奧司他韋治療的住院患者527例，其中男性281例（53.3%），女性246例（46.7%，孕婦39例占7.4%），年齡309天～90歲，平均年齡（25.6±19.1）歲；普通型375例（71.2%），重癥77例（14.6%），危重癥75例（14.2%），合并其他基礎病者92例（17.5%）。治愈好轉505例（95.8%），死亡22例（4.2%）。

1.2 診斷標準 所有患者均以RT-PCR法檢測咽拭子甲型H1N1流感病毒核酸，病毒核酸檢測結果均呈陽性，診斷標準參照衛生部辦公廳《甲型H1N1流感診療方案》（2010年版）[3]。

1.3 治療方法 成人用量為75mg，一日兩次，療程為5天。對于危重或重癥病例，奧司他韋劑量可酌情加至150mg，一日兩次。1歲及以上年齡的兒童患者應根據體重給藥：體重不足15kg者予30mg，一日兩次；體重15～23kg者予45mg，一日兩次；體重23～40kg者予60mg，一日兩次；體重大于40kg者予75mg，一日兩次。

1.4 觀察指標 在發病48h內開始奧司他韋治療患者與發病48h后開始治療患者的臨床癥狀緩解時間、發熱持續時間、病毒核酸陽性持續時間、平均住院時間、死亡率及不良反應發生率。

附表1 不同治療時間對臨床患者相關指標的影響

附表2 不同治療時間對臨床患者相關指標的影響

1.5 統計學處理 采用Origin7.5統計軟件，計量資料用均數±標準差表示，各組樣本均數比較應用t檢驗。

2 結果

2.1 開始治療時間不同對患者臨床相關指標的影響 普通型及重癥患者48h內治療者臨床癥狀緩解時間、發熱持續時間、病毒核酸陽性持續時間都明顯減少，與48h后開始治療相比，有顯著性差異，有統計學意義（P＜0.01）；危重癥患者48h內治療，發熱持續時間、病毒核酸陽性持續時間都明顯減少，有顯著性差異，有統計學意義（P＜0.05，P＜0.01），而臨床癥狀緩解時間兩組無明顯差異，無統計學意義（P＞0.05）；開始治療時間不同對普通型、重癥和危重癥患者的住院時間無明顯差異（P＞0.05），見附表1和2。

2.2 不同時間開始治療對死亡率的影響 普通型、重癥患者均無死亡病例，危重癥患者48h內治療與48h后治療的死亡率無顯著性差異（P＞0.05）。

2.3 不良反應 527例患者中肯定是奧司他韋不良反應的有20例，均發生在用藥2天內，其中惡心、嘔吐8例，皮疹4例，便秘3例，頭痛2例，腹脹1例，腹痛1例，心慌1例。很可能是奧司他韋不良反應的1例，可能與奧司他韋有關的不良反應有20例，其中肌酐升高6例，肝轉氨酶升高14例，心肌酶升高4例。

3 討論

奧司他韋1999年在瑞士首次上市，2001年10月在我國上市，是第一個口服有效的流感病毒神經氨酸酶抑制劑，它抑制神經氨酸酶的活性是扎那米韋的3.6倍，與流感病毒神經氨酸酶的親和力比人類同一種酶的親和力大100萬倍。

神經氨酸酶（NA）是甲型H1N1流感病毒表面的糖蛋白，具有酶活性，可水解宿主細胞表面糖蛋白末端的N-乙酰神經氨酸，有利于成熟病毒的釋放，抗神經氨酸酶抑制劑主要通過干擾病毒從被感染的宿主細胞中釋放，從而減少甲型流感病毒的傳播[4]，但沒有中和病毒作用，因此感染甲型H1N1流感的高危人群應及時給予神經氨酸酶抑制劑進行抗病毒治療，開始給藥時間應盡可能在發病48h以內（以36h內為最佳）[5][6]，神經氨酸酶可以增強病毒的致病力，促進病毒的運動、擴散和進一步侵襲宿主細胞，還可誘導細胞凋亡、刺激炎癥因子的產生而加重感染。奧司他韋通過抑制神經氨酸酶，用于減輕流感發病時的癥狀、縮短病程、減少并發癥[7]，因此對于就診時病情嚴重、病情呈進行性加重的病例，須及時用藥，即使發病已超過48h也應使用。本研究結果顯示，普通型及重癥患者48h內奧司他韋治療者臨床癥狀緩解時間、發熱持續時間、病毒核酸陽性持續時間都較48h后治療明顯減少。危重癥患者48h內治療者，發熱持續時間、病毒核酸陽性持續時間都明顯減少，而臨床癥狀緩解時間在兩組無明顯差異，可能與危重癥患者合并肺炎、呼吸衰竭、感染中毒性休克等嚴重并發癥有關。開始治療時間不同對普通型、重癥和危重癥患者的住院時間無明顯差異，可能與普通型患者癥狀輕微有關，而重癥和危重癥患者并發癥相似，從而使并發癥成為決定住院時間的關鍵因素。

研究結果顯示，普通型、重癥甲型H1N1流感患者無死亡病例發生，危重癥患者48h內治療與48h后治療的死亡率分別為27.3%和28.1%，無顯著性差異。但患者病毒核酸陽性持續時間有顯著性差異，說明奧司他韋可以治療甲型H1N1流感，但危重癥患者的死亡原因是并發癥，因此，不同時間開始治療，危重癥死亡率差異不顯著。

奧司他韋對人和動物的毒性極低，由于神經氨酸酶具有相對保守性，不易引起抗藥性且耐受性好，因此被WHO推薦為預防和治療流感的儲備藥品。在本研究的527例患者中，肯定的不良反應發生率為3.8%，其中消化道不良反應占65%，癥狀輕微，無一例因不良反應而停藥；1例很可能是奧司他韋不良反應的病例是患者服藥后出現惡心、嘔吐，但患者為懷孕早期的孕婦，不排除早孕反應；甲型H1N1流感危重癥患者可以并發心肌損害及肝、腎功能損害，因此奧司他韋是否會有肝、腎的不良反應，還需要大量病例證實。

綜上所述，奧司他韋對甲型H1N1流感治療有效，不良反應較少，在流感發病48h內使用，能有效減輕病情，縮短病程，改善預后。