拜阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷聯合低分子肝素治療后循環缺血的臨床效果和安全性觀察

張鵬++++++鄭洪華

[摘要] 目的 觀察拜阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷聯合低分子肝素治療后循環缺血（PCI）的療效及安全性。 方法 選擇淄博市第七人民醫院2012年6月～2013年1月收治的PCI患者100例，隨機分為治療組及對照組，對照組50例給予拜阿司匹林治療，治療組50例在此基礎上加用硫酸氫氯吡格雷及低分子肝素治療，兩組患者的療程均為3周，并隨訪2個月。治療后3周根據臨床癥狀和經顱多普勒（TCD）評價效果，治療后2個月比較兩組患者的血小板計數、纖維蛋白原（FIB）、活化部分凝血活酶時間（APTT）及出血等不良反應情況。 結果 治療3周，治療組患者的總有效率為94.0%，對照組為66.0%，治療組的總有效率高于對照組，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05），治療過程中及治療后2個月兩組均未見出血等不良反應。 結論 拜阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷聯合低分子肝素治療后循環缺血的效果顯著，安全可行，值得推廣。

[關鍵詞] 拜阿司匹林；硫酸氫氯吡格雷；低分子肝素；后循環缺血

[中圖分類號] R743 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）10（b）-0058-03

后循環缺血（posterior circulation ischemia，PCI）是目前臨床常見的缺血性腦血管病，約占缺血性腦卒中的20%，PCI包括后循環的短暫性腦缺血發作（TIA）和腦梗死，動脈粥樣硬化是PCI最常見的血管病理表現，PCI形成的機制包括大動脈狹窄和閉塞引起的低灌注、血栓形成、動脈源性栓塞、動脈夾層等，其中栓塞是PCI最常見的發病機制，約占40%[1]。PCI的特征表現為出現一側腦神經損害和另一側運動感覺損害的交叉表現，常見的臨床癥狀包括頭昏、眩暈、肢體或頭面部的麻木、肢體癱瘓、感覺異常、惡心、嘔吐等[2]。本科應用拜阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷聯合低分子肝素治療PCI的效果顯著，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年6月～2013年1月本科收治的100例PCI患者為研究對象，男女比例為4.2∶5.8，平均年齡（58.2±10.1）歲，所有患者均符合中國PCI專家共識對PCI的診斷標準、臨床表現及神經系統查體定位于后循環，并經顱腦影像學檢查確診。排除以下情況：①顱腦腫瘤；②腦出血；③血壓≥180/110 mm Hg，且降壓治療效果差；④合并有心、肺、肝、腎等多臟器功能障礙或嚴重血流動力學障礙；⑤神經疾病患者，認知障礙；⑥有凝血功能障礙及出血疾病患者或既往有此類病史者。在患者知情同意情況下，將100例患者按照隨機數字表法分為治療組和對照組，每組各50例。治療組男24例，女26例，平均年齡（56.2±10.2）歲，平均病程（33.0±7.0） h，基礎疾?。焊哐獕?0例、糖尿病28例、高脂血癥46例、房顫2例、下肢靜脈血栓1例，50例患者中TIA 38例、后循環腦梗死12例。對照組男28例，女22例，平均年齡（60.1±10.1）歲，平均病程（31.0±8.0）h；基礎疾病：高血壓44例、糖尿病26例、高脂血癥42例、房顫1例、無下肢靜脈血栓患者，50例患者中TIA 33例、后循環腦梗死17例。兩組患者的一般資料差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

根據患者基礎疾病的情況，兩組患者均給予調控血壓和血糖、降脂、改善循環、抗動脈粥樣硬化及對癥處理和一般支持治療，對照組在此基礎上給予拜阿司匹林（德國拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字：J20080078）100 mg，1次/d，連續3周。治療組除給予拜阿司匹林外，在基礎方案上再加用硫酸氫氯吡格雷口服（杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司，國藥準字：J20080090）75 mg，1次/d，連續用藥3周，低分子肝素鈣（河北常山生化藥業股份有限公司，國藥準字：H20063910）0.1 ml皮下注射，1次/d，連續1周。

1.3 觀察指標

應用經顱多普勒（TCD）于治療前后測定患者雙側椎動脈（VA）的血流速度，同時觀察患者的臨床癥狀和體征。于治療后2個月檢查比較兩組患者的血小板計數、纖維蛋白原（FIB）、活化部分凝血活酶時間（APTT），觀察有無出血等不良反應。

1.4 療效評價標準[3]

①治愈：臨床癥狀及體征完全消失，持續2周未見復發，TCD檢查腦血流速度正常；②有效：臨床癥狀及體征改善，TCD檢查腦血流速度基本正常；③無效：臨床癥狀及體征基本無改善，TCD檢查腦血流速度低于正常范圍?？傆行?（治愈+有效）例數/總例數×100%。

1.5 統計學處理

應用統計軟件SPSS 17.0中文版對數據進行分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療3周后臨床效果的比較

兩組治療3周后，治療組患者的總有效率為94.0%，對照組為66.0%，治療組的總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療3周后臨床效果的比較[n（%）]

與對照組比較，*P<0.05

2.2 兩組患者治療3周后雙側VA血流速度的比較

兩組患者治療3周后，雙側VA血流速度均較治療前有所改善，治療組較對照組血流速度明顯提高，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后雙側VA血流速度的比較（ml/min，x±s）

與對照組比較，*P<0.05

2.3 兩組治療后2個月血小板計數、FIB、APTT變化情況的比較

治療后2個月，兩組患者的血小板計數、FIB及APTT比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表3）。在2個月中兩組患者均未見顱腦出血、內臟出血、牙齦出血及鼻出血發生。

表3 兩組治療后2個月血小板計數、FIB、APTT變化情況的比較（x±s）

與對照組比較，*P<0.05

3 討論

PCI是當前一種常見的腦血管疾病，其危險因素包括不可調節的因素和可調節因素兩種。不可調節因素有年齡、性別、種族、遺傳背景、家族史等，可調節因素有生活方式（飲食、吸煙等）、肥胖及多種血管性危險因素，后者包括糖尿病、高血壓、高脂血癥、心臟病、高凝狀態等。現代醫學認為，微血栓的形成是PCI形成的重要過程，也是重要病因[4]，目前的研究發現，動脈粥樣硬化是PCI最常見的血管病理表現，由于動脈粥樣硬化，血管壁彈性下降，血液分層平流，血流將栓子帶到較為狹窄的動脈血管地帶，從而造成腦部局域性缺血缺氧[5]。PCI臨床多表現為兩種形式，即TIA和腦梗死，癥狀復雜多樣，腦干結構的致密和血管支配與神經結構的非一一對應特點，決定了絕大多數PCI呈多種重疊的臨床表現，極少表現為單一的癥狀或體征[6]。在PCI形成過程中，血小板聚集加重了血管狹窄，血流不暢更加明顯，緩慢的血流量使血液處于高凝狀態，最終形成血栓，由缺血發作演變為腦梗死，故在臨床治療PCI時抗血小板聚集與抗凝治療都應予以重視，阿司匹林與硫酸氫氯吡格雷均為抗血小板藥物，但作用機制不同，阿司匹林通過抑制花生四烯酸環氧酶產生，可減少血栓素A2的形成，阻斷血小板聚集。充分的循證醫學證據證實，阿司匹林在心腦血管疾病的一、二級預防及急性期治療中有明確的效果，是目前唯一被各指南推薦用于一級預防的抗血小板藥物，臨床獲益機制除抑制血小板聚集外還與其抗感染、抗氧化和改善血管壁內皮細胞功能及抑制平滑肌細胞增殖，干擾動脈粥樣硬化進程的機制密切相關[7]。硫酸氫氯吡格雷是新一代的抗血小板聚集藥物，通過不可逆結合血小板表面APP受體，抑制血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa活化，起抗血小板的作用，另外硫酸氫氯吡格雷不能通過阻斷APP引起的血小板活化的增強，抑制其他激動劑誘導的血小板聚集。硫酸氫氯吡格雷還能與紅細胞膜結合，降低紅細胞在低滲溶液中的溶解傾向，降低全血黏度，從而改善缺血腦組織的血供[8]。低分子量肝素是采取生物技術方法，肝素經過分級分離操作后，收集到活性最強的組分，具有免疫調節和抗炎活性，在抗凝和抗栓活性方面仍保留一定的作用，且其抗血栓和抗凝功能優于普通肝素，最后制備成注射液進行臨床應用[9]。低分子肝素具有較強的抗凝血因子Ⅹa活性和抗凝血酶Ⅲ功效，使血管內釋放纖溶酶原激活物增加，纖維蛋白原降解速度增加，降低有形成分聚集，改善血液高凝狀態。與標準肝素相比，低分子肝素可降低血小板減少、出血事件的發生率，治療中出血的危險性更小[10]。在改善患者血液高凝狀態的同時，低分子肝素能夠在一定程度上改善腦部血運，其機制在于通過加強血管內皮細胞的蛋白溶解酶原激活劑的分泌量，從而加快血栓溶解[11-12]，以達到改善腦部缺血的目的。本研究結果顯示，拜阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷聯合低分子肝素能極大改善患者的預后，療效較單用阿司匹林明顯提高，無論是臨床癥狀、體征還是經TCD得出的血流速度，聯合治療的患者明顯好于單用阿司匹林的患者，聯合用藥患者的出血風險并未增加。

綜上所述，拜阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷及低分子肝素聯合治療PCI的效果顯著，能夠明顯改善患者的癥狀及預后，值得臨床推廣。

[參考文獻]

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[8] 孫波，趙穎.氯吡格雷聯合低分子肝素治療缺血性腦卒中的療效觀察[J].中國現代醫生，2011，52（11）：43-44.

[9] 諸敏，李立安，王根寶.低分子肝素口服制劑的國內外研究進展[J].中國現代應用藥學，2010，27（2）：105-108.

[10] 高樹玲，郭志廣.低分子肝素治療后循環缺血的療效觀察[J].現代診斷與治療2012，23（10）：1611-1612.

[11] 李濤.奧扎格雷鈉聯合低分子肝素鈉治療進展性腦梗死96例效果分析[J].世界最新醫學信息文摘，2013，13（28）：111-113.

[12] 吳冠明，彭娟華，歐陽志忠.血栓通、低分子肝素鈉聯合拜阿司匹林治療進展性腦卒中[J].實用中西醫結合臨床，2013，13（3）：12-13.

（收稿日期：2014-08-14 本文編輯：林利利）

表3 兩組治療后2個月血小板計數、FIB、APTT變化情況的比較（x±s）

與對照組比較，*P<0.05

3 討論

PCI是當前一種常見的腦血管疾病，其危險因素包括不可調節的因素和可調節因素兩種。不可調節因素有年齡、性別、種族、遺傳背景、家族史等，可調節因素有生活方式（飲食、吸煙等）、肥胖及多種血管性危險因素，后者包括糖尿病、高血壓、高脂血癥、心臟病、高凝狀態等。現代醫學認為，微血栓的形成是PCI形成的重要過程，也是重要病因[4]，目前的研究發現，動脈粥樣硬化是PCI最常見的血管病理表現，由于動脈粥樣硬化，血管壁彈性下降，血液分層平流，血流將栓子帶到較為狹窄的動脈血管地帶，從而造成腦部局域性缺血缺氧[5]。PCI臨床多表現為兩種形式，即TIA和腦梗死，癥狀復雜多樣，腦干結構的致密和血管支配與神經結構的非一一對應特點，決定了絕大多數PCI呈多種重疊的臨床表現，極少表現為單一的癥狀或體征[6]。在PCI形成過程中，血小板聚集加重了血管狹窄，血流不暢更加明顯，緩慢的血流量使血液處于高凝狀態，最終形成血栓，由缺血發作演變為腦梗死，故在臨床治療PCI時抗血小板聚集與抗凝治療都應予以重視，阿司匹林與硫酸氫氯吡格雷均為抗血小板藥物，但作用機制不同，阿司匹林通過抑制花生四烯酸環氧酶產生，可減少血栓素A2的形成，阻斷血小板聚集。充分的循證醫學證據證實，阿司匹林在心腦血管疾病的一、二級預防及急性期治療中有明確的效果，是目前唯一被各指南推薦用于一級預防的抗血小板藥物，臨床獲益機制除抑制血小板聚集外還與其抗感染、抗氧化和改善血管壁內皮細胞功能及抑制平滑肌細胞增殖，干擾動脈粥樣硬化進程的機制密切相關[7]。硫酸氫氯吡格雷是新一代的抗血小板聚集藥物，通過不可逆結合血小板表面APP受體，抑制血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa活化，起抗血小板的作用，另外硫酸氫氯吡格雷不能通過阻斷APP引起的血小板活化的增強，抑制其他激動劑誘導的血小板聚集。硫酸氫氯吡格雷還能與紅細胞膜結合，降低紅細胞在低滲溶液中的溶解傾向，降低全血黏度，從而改善缺血腦組織的血供[8]。低分子量肝素是采取生物技術方法，肝素經過分級分離操作后，收集到活性最強的組分，具有免疫調節和抗炎活性，在抗凝和抗栓活性方面仍保留一定的作用，且其抗血栓和抗凝功能優于普通肝素，最后制備成注射液進行臨床應用[9]。低分子肝素具有較強的抗凝血因子Ⅹa活性和抗凝血酶Ⅲ功效，使血管內釋放纖溶酶原激活物增加，纖維蛋白原降解速度增加，降低有形成分聚集，改善血液高凝狀態。與標準肝素相比，低分子肝素可降低血小板減少、出血事件的發生率，治療中出血的危險性更小[10]。在改善患者血液高凝狀態的同時，低分子肝素能夠在一定程度上改善腦部血運，其機制在于通過加強血管內皮細胞的蛋白溶解酶原激活劑的分泌量，從而加快血栓溶解[11-12]，以達到改善腦部缺血的目的。本研究結果顯示，拜阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷聯合低分子肝素能極大改善患者的預后，療效較單用阿司匹林明顯提高，無論是臨床癥狀、體征還是經TCD得出的血流速度，聯合治療的患者明顯好于單用阿司匹林的患者，聯合用藥患者的出血風險并未增加。

綜上所述，拜阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷及低分子肝素聯合治療PCI的效果顯著，能夠明顯改善患者的癥狀及預后，值得臨床推廣。

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[12] 吳冠明，彭娟華，歐陽志忠.血栓通、低分子肝素鈉聯合拜阿司匹林治療進展性腦卒中[J].實用中西醫結合臨床，2013，13（3）：12-13.

（收稿日期：2014-08-14 本文編輯：林利利）

表3 兩組治療后2個月血小板計數、FIB、APTT變化情況的比較（x±s）

與對照組比較，*P<0.05

3 討論

PCI是當前一種常見的腦血管疾病，其危險因素包括不可調節的因素和可調節因素兩種。不可調節因素有年齡、性別、種族、遺傳背景、家族史等，可調節因素有生活方式（飲食、吸煙等）、肥胖及多種血管性危險因素，后者包括糖尿病、高血壓、高脂血癥、心臟病、高凝狀態等?，F代醫學認為，微血栓的形成是PCI形成的重要過程，也是重要病因[4]，目前的研究發現，動脈粥樣硬化是PCI最常見的血管病理表現，由于動脈粥樣硬化，血管壁彈性下降，血液分層平流，血流將栓子帶到較為狹窄的動脈血管地帶，從而造成腦部局域性缺血缺氧[5]。PCI臨床多表現為兩種形式，即TIA和腦梗死，癥狀復雜多樣，腦干結構的致密和血管支配與神經結構的非一一對應特點，決定了絕大多數PCI呈多種重疊的臨床表現，極少表現為單一的癥狀或體征[6]。在PCI形成過程中，血小板聚集加重了血管狹窄，血流不暢更加明顯，緩慢的血流量使血液處于高凝狀態，最終形成血栓，由缺血發作演變為腦梗死，故在臨床治療PCI時抗血小板聚集與抗凝治療都應予以重視，阿司匹林與硫酸氫氯吡格雷均為抗血小板藥物，但作用機制不同，阿司匹林通過抑制花生四烯酸環氧酶產生，可減少血栓素A2的形成，阻斷血小板聚集。充分的循證醫學證據證實，阿司匹林在心腦血管疾病的一、二級預防及急性期治療中有明確的效果，是目前唯一被各指南推薦用于一級預防的抗血小板藥物，臨床獲益機制除抑制血小板聚集外還與其抗感染、抗氧化和改善血管壁內皮細胞功能及抑制平滑肌細胞增殖，干擾動脈粥樣硬化進程的機制密切相關[7]。硫酸氫氯吡格雷是新一代的抗血小板聚集藥物，通過不可逆結合血小板表面APP受體，抑制血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa活化，起抗血小板的作用，另外硫酸氫氯吡格雷不能通過阻斷APP引起的血小板活化的增強，抑制其他激動劑誘導的血小板聚集。硫酸氫氯吡格雷還能與紅細胞膜結合，降低紅細胞在低滲溶液中的溶解傾向，降低全血黏度，從而改善缺血腦組織的血供[8]。低分子量肝素是采取生物技術方法，肝素經過分級分離操作后，收集到活性最強的組分，具有免疫調節和抗炎活性，在抗凝和抗栓活性方面仍保留一定的作用，且其抗血栓和抗凝功能優于普通肝素，最后制備成注射液進行臨床應用[9]。低分子肝素具有較強的抗凝血因子Ⅹa活性和抗凝血酶Ⅲ功效，使血管內釋放纖溶酶原激活物增加，纖維蛋白原降解速度增加，降低有形成分聚集，改善血液高凝狀態。與標準肝素相比，低分子肝素可降低血小板減少、出血事件的發生率，治療中出血的危險性更小[10]。在改善患者血液高凝狀態的同時，低分子肝素能夠在一定程度上改善腦部血運，其機制在于通過加強血管內皮細胞的蛋白溶解酶原激活劑的分泌量，從而加快血栓溶解[11-12]，以達到改善腦部缺血的目的。本研究結果顯示，拜阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷聯合低分子肝素能極大改善患者的預后，療效較單用阿司匹林明顯提高，無論是臨床癥狀、體征還是經TCD得出的血流速度，聯合治療的患者明顯好于單用阿司匹林的患者，聯合用藥患者的出血風險并未增加。

綜上所述，拜阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷及低分子肝素聯合治療PCI的效果顯著，能夠明顯改善患者的癥狀及預后，值得臨床推廣。

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[5] 潘全民.后循環缺血眩暈患者3年的隨診觀察研究[J].現代電生理學雜志，2012，19（2）：100-101.

[6] 唐小榮，吳振東.低分子肝素治療后循環缺血的臨床療效及安全性觀察[J].吉林醫學，2013，34（18）：3581-3582.

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（收稿日期：2014-08-14 本文編輯：林利利）