HLA—G與VEGF在稽留流產患者血清及絨毛蛻膜組織中的表達及免疫學研究

哈斯圖雅 李充璧

摘 要：自然流產發生率在妊娠中占據的比例越來愈大，受到產婦自身因素與各種不同外界社會因素的影響，自然流產率在全部妊娠中占到了10%～20%的比例。稽留流產是自然流產中的一種特殊表現形式，為了研究HLA-G與VEGF在稽留流產患者血清及絨毛蛻膜組織中的表達及免疫學表達情況，從Medline、PubMed、CBMdisc、CBISTIC醫學數據庫等處整理相關文獻，并對所選文獻進行綜述評價。得到的結論是，免疫因素是稽留流產的重要原因之一。HLA-G能夠保護胎兒不受到母體子宮NK的傷害，其在母體免疫耐受作用中發揮著十分重要的作用，而VEGF低表達也是造成稽留流產的因素之一。

關鍵詞：HLA-G；VEGF；稽留流產

稽留流產指的是胚胎或者胎兒死亡滯留在宮腔內，而沒能在有效的時間內排出體外，是一種特殊形式的自然流產形式。稽留流產不僅給患者的精神和身體帶來嚴重的創傷，也給家庭帶來極大的痛苦。其發病機制至今尚未完全闡明，可能是多個因素共同作用的結果。現代生殖免疫學研究中充分證實，正常的妊娠方式，有助于維持母體胎兒不受到免疫耐受情況的影響，一旦發生免疫耐受機制失調的情況，必然會造成病理性妊娠情況的發生，例如流產。

1 HLA-G和病理妊娠

妊娠被認為是一個特殊的半同種異體移植過程，該過程順利、完整地進行依賴于母胎之間的免疫平衡。隨著免疫學的發展，發現免疫因素在流產的發病中起著重要作用。王麗榮采用潑尼松、阿司匹林及肝素聯合治療及注射丈夫外周血淋巴細胞的方法能有效治療自身免疫性反

復流產患者成功率達90% 以上[1]，結果表明，免疫因素是稽留流產的重要原因之一。

HLA分子的組成是一組被叫做組織相容性的復合物編碼基因，其處于人體6號染色體的短臂之上，特點是多態性，其和個體間的多樣性不同。HLA在特異性免疫過程中位于中心位置，假設一個細胞中表達的是一種外源性HLA分子，那么宿主免疫系統就將其破壞，一般HLA會分成三種主要類型：（1）HLA-I：其受控在A、C、E、F、G位點之上；（2）HLA-Ia，受控于A、B、C分子，具有多態性特點，多分布在有核細胞表面；（3）HLA-Ib：受控在E、F、G，分子表達受限在少數特定組織上。

有研究[2]已經證實，HLA和糖尿病、強直性脊柱炎、類風濕性關節炎等疾病之間有明顯關聯。而在器官移植層面上，被移植的器官或者組織沒有多高的存活率，主要受制于供、受者之間的HLA匹配程度如何。接受過多次數學的患者會出現費溶血性輸血表現，大部分是因為患者的血液之中存在抗白細胞與抗血小板的HLA分子抗體而造成的，因為HLA復合體高度存在多態性特點，個體HLA復合體能夠被看成是伴隨個體終生特異性的遺傳標志，所以HLA型現在醫學上對親子鑒定有十分重要的晝短。HLA和母胎之間存在十分密切的關系，母體的T細胞無法對胎兒組織中父方HLA分子有任何的識別，母體會對胎兒有耐受性。

HLA-G是一種低度多態性，其在選擇性的胎盤表達上，存在于絨毛遠端細胞滋養層面，但是多態HLA-Ia和HLA-II分子不存在于胎盤表現。HLA-G抗原多態性程度很低，胎兒和母體的HLA-G分子不存在顯著差異，HLA-G抗原雖然不具備母體自身成分屬性，可是也無法將其嚴格的看成是非己成分，母體的免疫系統對其辨別程度也相應的降低，這就造成母體無法順利的識別胚胎這一物體而發生免疫排斥現象，妊娠子宮不會傷害胎兒的滋養層細胞，也不會傷害任何的非己胎兒滋養層細胞。陳帆[3]在體外試驗過程中轉染HLA-G1細胞株能夠抵抗脫膜NK細胞的傷害。使用抗HLA-G單抗對滋養細胞層進行處理，可以逆轉以上各種殺傷性表達效應。以上幾種研究文獻中表示HLA-G能夠保護胎兒不受到母體子宮NK的傷害，其在母體免疫耐受作用中發揮著十分重要的作用。

2 VEGF在稽留流產中的關系

正常妊娠過程中，妊娠早期在一個相對缺氧的環境之中。有研究學者呂世一[4]對VEGF在妊娠婦女和非妊娠婦女血清中的研究表達中發現，妊娠早期血清VEGF水平存在明顯提升，同時和孕婦妊娠時間有直接關聯。在妊娠16周左右的VEGF升至最高值，孕晚期之后逐漸降低。但是先找流產患者在其妊娠初期階段，sFLT-1在母體血清中的水平相比非孕婦高出多倍，可是先兆流產癥狀出現之后，在血清中的水平會在短時間內降低。sFLT-1是VEGF的其中一個受體，因此濃度改變所反映的是VEGF表達量的改變，韋舟玲等研究結果[5]表示，VEGF在稽留流產患者當中血清表達呈低表達形式，據此結果可以推導得出血清與絨毛之中的VEGF低表達會造成稽留流產，VEGF表達于缺氧環境中，造成胚胎血管生成情況嚴重不足，無法和胚胎與胎盤的血液要求想滿足，同時也無法對絨毛滋養細胞的入侵有任何積極性作用，容易造成滋養細胞出現浸潤受阻的情況，加快胚胎死亡[6]。胡瑞華對早期流產婦女血清檢查發現自然流產患者中VEGF 水平較正常妊娠者顯著降低[7]，sFlt-1水平則顯著升高，認為在稽留流產的病因中VEGF 及sFlt-1的穩態平衡是重要的因素之一。

3.結語

妊娠過程是一次成功的同種異體移植過程，HLA-G從多種機制中誘導出現母胎耐受性，在正常的妊娠過程中，對HLA-G誘導免疫耐受機制做研究，有助于臨床病理妊娠病因研究，對臨床診斷與治療都能夠開辟一條全新的路徑，另外在這個過程中，也會影響腫瘤、自身免疫疾病的免疫治療和器官移植排斥預防等等方面的研究提供全新的思路。

參考文獻

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