油樟葉揮發油水乳劑制備工藝的優化

杜永華+范靜+魏琴等

摘要：為了提高油樟[Cinnamomum longepaniculatum （Gamble） N.Chao]葉揮發油的水溶性及其在制劑過程中的穩定性，采用單因素試驗和正交試驗確定油樟葉揮發油水乳劑配比，并對該配方產品進行驗證試驗，包括水乳劑類型鑒別、物理性能、穩定性、持泡性等，檢驗產品的合格性。結果表明，油樟葉揮發油水乳劑最佳乳化工藝確定為乳化劑親水親油平衡值HLB為12.0、乳化劑添加比例為4%、油樟葉揮發油添加比例為20%，所得乳劑的離心穩定性常數Ke為20.80%。此配方所得油樟葉揮發油水乳劑穩定性好，可有效減少揮發油的損失。

關鍵詞：油樟[Cinnamomum longepaniculatum （Gamble） N.Chao]葉；揮發油；水乳劑；制備；表征

中圖分類號：S565.9 文獻標識碼：A 文章編號：0439-8114（2014）18-4381-06

油樟[Cinnamomum longepaniculatum （Gamble） N.Chao]，系被子植物門雙子葉植物綱，樟科（Lauraceae）樟屬（Cinnamomum Trew）的珍貴樹種，俗稱大葉樟，中國除臺灣省外，獨有分布于宜賓，亦稱“宜賓油樟”[1]。樟樹的樹干、樹兜、樹根及枝葉都含有樟油和樟腦，它們是重要的香料、農藥、礦業、國防和化工等原料[2]。

目前對于油樟的研究主要是集中在其揮發油成分及其生物活性上。本研究所使用的油樟葉揮發油來自宜賓，它是從油樟樹的葉經水蒸氣蒸餾提煉出來的，由幾十種不同沸點的化學物質組成，是一種混合物[3]。油樟揮發油中主要含有單萜、倍半萜烯以及芳香族化合物。通過氣-質聯用色譜分析結果顯示油樟揮發油中含有超過40多種化合物，其中已經有26種被確定，其主要成分是1，8-桉葉腦（58.8%）、α-萜品醇（15.43%）、香檜烯（14.6%）[4]。油樟葉揮發油含有的主要化學成分均可用于醫藥領域，其藥用價值逐漸被學者所重視。國內外相關研究表明，樟樹含有的物質具有殺菌[5-9]、殺蟲及抗寄生蟲[10]、鎮痛抗炎[11-13]、抗氧化[14]、活血化瘀[15]等功效。

油樟葉揮發油含量豐富，且具有一定的生物活性，但是揮發油的性質不穩定、易揮發、難溶于水，這些缺點嚴重影響揮發油作為藥物的應用與發展，從而導致其在醫藥領域的發展比較緩慢。所以在制備液體制劑時，需要制成乳劑或者加入乙醇、表面活性劑等進行增溶[16]。乳劑可以提高難溶藥物的穩定性、溶解度，減少藥物的不良反應等，該劑型已經廣泛應用于臨床中。本研究結合油樟揮葉發油的性質、生物活性及生產實踐使用特點等因素，擬將油樟葉揮發油制備成水乳劑劑型。

1 材料與方法

1.1 材料

油樟葉揮發油：由宜賓學院提供。

親油性非離子表面活性劑：吐溫-80[（Tween-80），HLB 15.0，購自成都科農化工試劑廠]

親水性非離子表面活性劑：斯盤-80[（Span-80），HLB 4.3，購自成都科農化工試劑廠]

抗凍劑：乙醇

溶劑：自來水、蒸餾水、去離子水、硬水，四川農業大學藥學實驗室提供。

染色劑：蘇丹-Ⅲ、亞甲藍。

1.2 方法

1.2.1 單因素試驗 以水乳劑的穩定性（分層現象和渾濁程度）為考察標準，分別考察復合表面活性劑HLB值、乳化劑添加比例、揮發油添加比例（分散相濃度）、抗凍劑、不同溶劑對水乳劑穩定性的影響。①復合表面活性劑HLB值對水乳劑穩定性的影響。將吐溫-80和斯盤-80配成HLB值為7.0、8.0、9.0、10.0、11.0、12.0、13.0、14.0的混合乳化劑，取8支具塞試管，加入2mL油樟葉揮發油，再分別加入上述不同HLB值的混合乳化劑，劇烈振搖10 s，然后加入蒸餾水4 mL，振搖20次，然后沿著管壁緩慢加入蒸餾水，使之成全量10 mL，分別觀察記錄乳劑分層毫升數。② 乳化劑添加比例對水乳劑穩定性的影響。取8只具塞試管，選擇復合乳化劑HLB為13.0，揮發油的含量20%，研究不同乳化劑比例（1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%）對水乳劑穩定性的影響。③揮發油添加比例（分散相濃度）對水乳劑穩定性的影響。取12只具塞試管，選擇乳化劑添加比例為5.0%，研究不同揮發油添加比例（1%、2%、3%、4%、5%、6%、10%、20%、30%、40%、50%、60%）對水乳劑穩定性的影響。④抗凍劑對水乳劑穩定性的影響。選擇復合表面活性劑HLB值13.0、乳化劑添加比例5.0%和揮發油添加比例（分散相濃度）為20.0%，在低溫下貯存7 d，每天觀察有無凍結現象，若沒有則無需加入防凍劑。若有凍結現象，則進行抗凍劑的添加和篩選。取8只具塞試管，配制20%的水乳劑，研究不同添加抗凍劑比例（1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%）對水乳劑穩定性的影響。⑤不同溶劑對水乳劑穩定性的影響。水乳劑在不同溫度下對連續水相要求，在通常情況下應不出現分層或其他現象。用自來水、蒸餾水、去離子水和標準硬水配制20%水乳劑，常溫靜置24 h，觀察分層現象和渾濁程度；置于冰箱（4 ℃）24 h，觀察分層現象和渾濁程度。

1.2.2 正交試驗 在單因素試驗的基礎上，為了確定水乳劑制備的最佳工藝條件，選用正交試驗設計，對油樟葉揮發油水乳劑制備工藝進行優化，因素與水平見表1。以穩定常數Ke（乳劑離心前后光密度變化百分率即穩定常數，作為研究乳劑穩定性的定量指標）作為試驗判定標準。

Ke的計算公式如下：Ke=（A0-A）/A0×100%，式中，Ke為穩定常數，A0為未離心乳劑稀釋液的吸光度，A為離心后乳劑稀釋液的吸光度。

具體方法如下：將油樟葉揮發油水乳劑裝入離心管中在4 000 r/min離心15min，取出下層液體29 μL于10 mL容量瓶，加去離子水至刻度，以去離子水為空白在500 nm波長處測定吸光度（A），同法不經離心直接測定A0值。根據上述計算公式算出每組水乳劑的Ke值，根據Ke值分析乳劑穩定性[18]。

1.2.3 油樟葉揮發油水乳劑的表征 水乳劑的制備完成后，必須進行表征，即對于水乳劑的類型、物化性能、穩定性等作出一個評價[19]。

1）乳劑類型鑒別。采用脂溶性染料蘇丹-Ⅲ和水溶性染料亞甲藍染色法測定該乳劑的類型。具體方法：乳劑樣品經過2.0 μm的濾膜過濾后，稀釋10倍涂于載玻片上，用蘇丹-Ⅲ和亞甲藍各染色一次，于顯微鏡下觀察，如果蘇丹-Ⅲ染料在體系中均勻分散，則乳劑類型為W/O型（油包水型）；如果亞甲藍均勻分散的則為O/W型（水包油型）。

2）乳劑物化性能測定。①外觀性能。肉眼觀察該乳劑的外觀性狀、分散性、流動性。水包油型水乳劑的外觀為不透明的乳白色或者灰白色乳狀液，具有較好的分散性和流動性。②形態學研究。光學顯微鏡觀察乳劑中乳滴形態。③穩定性參數Ke值。按照“水乳劑制備工藝優化”中的方法，測定該乳劑的乳劑離心前后光密度變化百分率即穩定常數Ke值。

3）穩定性測定。①稀釋穩定性。取1 mL油樟葉揮發油水乳劑，用標準硬水稀釋20倍，攪拌均勻，靜置1h后，無沉淀和浮油為合格。用蒸餾水代替標準硬水重復做1次。②離心穩定性。取一定量油樟葉揮發油水乳劑于3個離心管中，4 000 r/min離心15、30、60 min，然后觀察其外觀變化。③低溫穩定性。取5 mL油樟葉揮發油水乳劑于10 mL具塞試管中，一共測試10個樣品，分別置于（4±1）℃和-20±1 ℃冰箱中，冷藏15 d，分別于0、5、10、15 d觀察乳劑外觀變化，記錄分層情況。若在低溫出現結塊或者渾濁情況，置于室溫，這些現象逐漸消失，或者經過適當振搖可以恢復原來乳狀液的情況，則為合格。④高溫穩定性。取5 mL油樟葉揮發油水乳劑于10 mL具塞試管中，一共測試10個樣品，置于（54±1）℃恒溫箱中，貯存15 d，分別于0、5、10、15 d觀察乳劑外觀變化，記錄分層情況。要求物理穩定性好，外觀保持均勻，若出現分層，在室溫振搖后可以恢復原狀。⑤凍融穩定性。取一定量樣品，封存于西林瓶中，在常溫貯存4 h后，轉到（54±1）℃下貯存8 h，再轉至常溫貯存4 h，最后轉至（-5±1）℃下貯存8 h，如此循環凍融5次，觀察其外觀變化。⑥長期穩定性。取5 mL油樟葉揮發油水乳劑于西林瓶中密封，共測試10個樣品，于常溫下放置6個月，分別于1、2、3、4、5、6個月后觀察有無渾濁，沉淀、分層、相分離的現象。

4）持泡性。取1 mL油樟揮發油水乳劑于100 mL具塞試管中，加入99 mL標準硬水，來回顛倒30次后，室溫靜置（60±10）s后，觀察泡沫量。

1.2.4 統計方法 所有數據均以（x±s）表示，采用SPSS 17.0統計軟件進行方差分析。

2 結果與分析

2.1 單因素結果

2.1.1 復合表面活性劑HLB值的篩選 將吐溫-8（HLB=15.0）和斯盤-80（HLB=4.3）按照一定比例混合，配成不同HLB值的混合乳化劑，同時按照一定的水油比例混合，不同時間，觀察分層情況，乳劑分層后，其上層為黏稠狀半流動性的液體，下層為混濁狀態不均一的液體，結果見表2。由表2可知，油樟葉揮發油水乳劑的顏色均為乳白色，從乳化劑HLB值7.0～14.0由淺到深。當乳化劑HLB值為7.0、8.0和9.0時，乳劑24 h后分層很明顯；當乳化劑HLB值為10.0和11.0時，乳劑24 h后分層不明顯，分層乳劑的上下兩層顏色有一定的區別，上層較深；當HLB為12.0時，乳劑24 h后分層不明顯，分層乳劑的上下兩層顏色區別不大，透過強光可以看到一些區別；當HLB值為13.0、14.0時，乳劑24 h后不分層。綜上所述，HLB值為12.0、13.0和14.0的混合乳化劑乳化效率高，可作為工藝優化的待選條件。

2.1.2 乳化劑添加比例的篩選 由表3可知，當乳化劑的添加比例為4%、5%和6%時，幾乎看不見分層情況，這3個添加比例可以作為乳劑工藝優化時的待選條件。如果乳化劑的量少于4%，則油相不能被完全乳化，乳化劑分層；若乳化劑的添加量大于6%，則乳化劑過量，也出現分層的情況。

2.1.3 揮發油添加比例的篩選 由表4可知，當油樟葉揮發油的添加比例為20%、30%和40%時，分層很不明顯，這3個添加比例可以作為乳劑工藝優化時的待選條件。

2.1.4 抗凍劑的篩選 選擇篩選得到的效果較好的HLB值、 乳化劑添加比例值和揮發油添加比例值進行配置20%的水乳劑，在低溫下貯存7 d，每天觀察無凍結現象，故無需加入防凍劑。

2.1.5 不同溶劑（水相）的篩選 分別用自來水、蒸餾水、去離子水和標準硬水配制20%水乳劑，常溫靜置24 h，觀察分層現象和渾濁程度；置于冰箱（4 ℃）24 h，觀察分層現象和渾濁程度。結果見表5。由表5可知，用自來水、蒸餾水、去離子水作為溶劑（水相），均未出現分層情況，乳劑顏色均勻，且穩定；標準硬水作為溶劑，其水乳劑顏色不均勻，易分層。

2.2 正交試驗結果

正交試驗結果見表6和表7。方差分析顯示，混合乳化劑的HLB值（A）對乳化效果有顯著性影響，而揮發油添加比例、乳化劑添加比例對其影響不顯著，各因素影響作用大小依次為A>C>B。由表6可知，當乳化劑HLB 12.0、乳化劑添加比例為4%、揮發油添加比例為20%時，測得乳劑未離心稀釋液吸光度（A0）為0.226，同法測得乳劑離心后稀釋液吸光度（A）為0.197，經計算Ke為20.80%，此值最小，所得油樟葉揮發油水乳劑較穩定。綜上所述，優選出最佳乳化工藝確定為A1B1C1，即乳化劑HLB 12.0、乳化劑添加比例為4%、揮發油添加比例為20%。按照優選出來的最佳乳化工藝制備油樟葉揮發油水乳劑，進行驗證試驗，平行試驗3次。結果油樟葉揮發油水乳劑穩定性常數Ke值分別為22.35%、21.80%和20.27%，油樟葉揮發油水乳劑穩定性常數Ke的平均值為21.47%，與之前最佳工藝篩選是測定的油樟葉揮發油水乳劑穩定性常數Ke為20.80%很接近，表明該工藝穩定、有效、具有可重復性。

2.3 油樟葉揮發油水乳劑的表征

2.3.1 油樟葉揮發油水乳劑的制備 根據“水乳劑制備工藝的優化”中得出的油樟葉揮發油水乳劑最佳制備工藝，將乳化劑和油樟葉揮發油置于機械攪拌器中不斷攪拌，再加入溶劑（蒸餾水）繼續攪拌成乳白色液體，然后用FSH-Ⅱ型高速勻漿機乳化此溶液，最后用高壓勻質機進一步乳化，得到的乳劑密封保存于室溫下即可。

2.3.2 乳劑類型鑒別 采用脂溶性染料蘇丹-Ⅲ和水溶性染料亞甲藍染色法測定油樟葉揮發油水乳劑的類型（圖1和圖2）在光學顯微鏡下觀察，亞甲藍在油樟葉揮發油乳劑中均勻分散，而蘇丹-Ⅲ在乳劑中呈現斑塊狀不均勻的分布。油樟葉揮發油乳劑為O/W（水包油）型。

2.3.3 乳劑物理性能測定

1）外觀性能。油樟葉揮發油水乳劑眼觀為乳白色液體，顏色均勻，有一定的流動性。

2）形態學研究。根據最佳處方工藝制備的油樟葉揮發油水乳劑，加水稀釋5～10倍，用光學顯微鏡觀察，可見其乳滴形狀為圓形，較為均勻。

3）物理穩定性參數Ke值。平行測定根據最佳處方工藝制備的油樟葉揮發油水乳劑的物理穩定性參數Ke值，測定結果為20.35%、20.32%和22.60%，則油樟葉揮發油水乳劑穩定性常數Ke的平均值為21.07%，與之前最佳工藝篩選是測定的油樟葉揮發油水乳劑穩定性常數Ke為20.80%很接近，該水乳劑穩定。

2.3.4 乳劑穩定性測定

1）稀釋穩定性。根據最佳處方工藝制備的油樟葉揮發油水乳劑，取1 mL并加標準硬水稀釋20倍，攪拌均勻，靜置1 h后，沒有出現沉淀和浮油，說明該產品合格。用蒸餾水代替標準硬水重復做1次，均沒有沉淀和浮油，產品合格。

2）離心穩定性。取一定量按照最佳工藝配制的油樟葉揮發油水乳劑于3個離心管中4 000 r/min離心15、30、60 min，3個離心管中的水乳劑僅最下層顏色稍淺，振搖后可以恢復原來乳狀液的情況，產品合格。

3）低溫穩定性。取按照最佳工藝配制的5 mL油樟葉揮發油水乳劑于10 mL具塞試管中，一共10個樣品，分別置于（4±1）℃和（-20±1）℃冰箱中，冷藏15 d，分別于0、5、10、15 d觀察乳劑外觀變化，均未出現分層情況。但是在低溫出現結塊情況，而非完全凍結，置于室溫，結塊迅速融化，經過適當振搖恢復原來乳狀液的情況，產品合格。

4）高溫穩定性。取按照最佳工藝配制5 mL油樟葉揮發油水乳劑于10 mL具塞試管中，一共測試10個樣品，置于54±1 ℃恒溫箱中，貯存15 d，分別于0、5、10、15 d觀察乳劑外觀變化，均未出現分層情況，僅下層乳劑顏色稍變淺，經過適當振搖恢復原來乳狀液的情況，產品合格。

5）凍融穩定性。取一定量樣品，封存于西林瓶中按“常溫4 h→（54±1）℃ 8 h→常溫4 h→（-5±1）℃8 h”，反復凍融5次，乳狀液并未發生明顯變化，顏色均勻，未分層，產品合格。

6）長期穩定性。取5 mL油樟揮發油（或者印楝油）水乳劑于西林瓶中密封，共測試10個樣品，于常溫下放置6個月，分別于1、2、3、4、5、6個月后觀察有無渾濁，隨著時間的增加，乳劑下層液體逐漸變淺，經過適當振搖恢復原來乳狀液的情況，但未出現混濁、分層、水油相分離的情況，產品合格。

2.3.5 持泡性 取1 mL油樟葉揮發油水乳劑于100 mL具塞試管中，加入99 mL標準硬水，來回顛倒30次后，室溫靜置（60±10） s后，泡沫量為7 mL，小于15 mL，產品合格。

3 小結與討論

水乳劑是一種以微小液滴分散在水中的制劑，是水包油型（O/W）乳狀液分散體[20]。水乳劑是多相分散體系，有很大的界面面積和界面能，具有熱力學的不穩定性，所以一般通過加入乳化劑來提高其穩定性。合適的乳化劑能在液滴表面形成致密有彈性膜以避免液滴接觸時聚結而失去穩定，同時加入黏度調節劑以避免由于油相和水相的密度不同，在重力作用下液滴上浮或下沉引起的乳析或沉降[21]。每種乳化劑都有特定的HLB值，如果使用單一的乳化劑，一般是不能滿足含有多種組分的體系的乳化要求。通常將多種具有不同HLB值的乳化劑混合使用，構成混合乳化劑，既可以滿足復雜體系的要求，又可以大大增進乳化效果[22]。此外，制備水乳劑時，高能量（即高剪切攪拌器和均質器）加入是必需的，目的是使液體行變破裂成小液滴，克服Laplace壓力[23]。本試驗首先對乳化劑、油相比例、溶劑等單因素的篩選確定了三個對油樟葉揮發油水乳劑制備影響最大的因素，即混合乳化劑親水疏水平衡值HLB、乳化劑添加比例和油樟葉揮發油添加比例。通過正交試驗，篩選得到了20%油樟葉揮發油水乳劑的最佳制備工藝為：混合乳化劑親水疏水平衡值HLB為12.0、乳化劑添加比例為4%、油樟葉揮發油添加比例為20%。制備時應在專門的高能量設備（即高剪切攪拌器和均質器）內進行，可以保證制備的油樟葉揮發油水乳劑的穩定性和均勻性。

乳液可以分成兩類：一類是水包油型乳液（以O/W表示），即外相（或者連續相）為水，內相（或者不連續相）為油的乳液；另一類是油包水性型乳液（以W/O表示），即外相（或者連續相）為油，內相（或者不連續相）為水的乳液。乳化劑的HLB值得可決定乳化劑的類型，即制備O/W型乳劑應選用HLB 8～18的乳化劑[24]。本試驗旨得到的是O/W型乳劑，試驗結果所篩選出來的混合乳化劑HLB為12.0，與上述結論相符合。通過亞甲藍和蘇丹-Ⅲ染色試驗可知，當滴加亞甲藍染液至油樟葉揮發油水乳劑中時，藍色染液擴散較快；滴加蘇丹-Ⅲ染液至油樟葉揮發油水乳劑中時，擴散慢，且出現兩者不相溶的情況。通過電子顯微鏡觀察可知，水溶性亞甲藍染液在乳劑中分散均勻，多分散在水相；而脂溶性蘇丹-Ⅲ染料分散不均勻，多顆粒狀分布于油相中。綜上可驗證，根據本配方制備的油樟葉揮發油水乳劑為O/W（水包油）型。根據該工藝制備的油樟葉揮發油水乳劑，外觀為乳白色不透明的液體，具有一定的黏度和流動性，穩定性好。

按照國家藥典規定成分比例，皮膚外用藥的膏霜等，乳劑的基質和輔料，一般添加比例為1%～5%，本試驗制備的水乳劑的后期應用目標也是皮膚外用藥，試驗結果表明，乳化劑添加比例為4%，符合藥典的相關規定。同時，乳劑的物理穩定性評價也是其質量評價中比較重要的指標。乳劑的物理穩定性變化表現為分層、吸油、破乳等現象[25]。主要是以離心前后的物理穩定性參數Ke值變化大小作為判定指標，變化大則不穩定，反之則穩定。本試驗得到的油樟葉揮發油水乳劑，在一定轉速離心一段時間后，通過測定乳劑的物理穩定性參數Ke值，其變化不大，該水乳劑較穩定。

本試驗選擇的模型藥物為油樟葉揮發油，對溫度比較敏感，易揮發，不穩定，在制備是應該在室溫下進行，以減少油相的損失。通過該試驗制備的油樟葉揮發油水乳劑，可以克服制約油樟葉揮發油廣泛應用的易揮發、難保存等缺點；制備工藝簡單，重復性高；且以水為溶劑，僅含有少量的有機溶劑，無毒并對環境效益好。符合當今中獸藥發展的趨勢，使得油樟葉揮發油在臨床的應用上具有很好的推廣前景。

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按照國家藥典規定成分比例，皮膚外用藥的膏霜等，乳劑的基質和輔料，一般添加比例為1%～5%，本試驗制備的水乳劑的后期應用目標也是皮膚外用藥，試驗結果表明，乳化劑添加比例為4%，符合藥典的相關規定。同時，乳劑的物理穩定性評價也是其質量評價中比較重要的指標。乳劑的物理穩定性變化表現為分層、吸油、破乳等現象[25]。主要是以離心前后的物理穩定性參數Ke值變化大小作為判定指標，變化大則不穩定，反之則穩定。本試驗得到的油樟葉揮發油水乳劑，在一定轉速離心一段時間后，通過測定乳劑的物理穩定性參數Ke值，其變化不大，該水乳劑較穩定。

本試驗選擇的模型藥物為油樟葉揮發油，對溫度比較敏感，易揮發，不穩定，在制備是應該在室溫下進行，以減少油相的損失。通過該試驗制備的油樟葉揮發油水乳劑，可以克服制約油樟葉揮發油廣泛應用的易揮發、難保存等缺點；制備工藝簡單，重復性高；且以水為溶劑，僅含有少量的有機溶劑，無毒并對環境效益好。符合當今中獸藥發展的趨勢，使得油樟葉揮發油在臨床的應用上具有很好的推廣前景。

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按照國家藥典規定成分比例，皮膚外用藥的膏霜等，乳劑的基質和輔料，一般添加比例為1%～5%，本試驗制備的水乳劑的后期應用目標也是皮膚外用藥，試驗結果表明，乳化劑添加比例為4%，符合藥典的相關規定。同時，乳劑的物理穩定性評價也是其質量評價中比較重要的指標。乳劑的物理穩定性變化表現為分層、吸油、破乳等現象[25]。主要是以離心前后的物理穩定性參數Ke值變化大小作為判定指標，變化大則不穩定，反之則穩定。本試驗得到的油樟葉揮發油水乳劑，在一定轉速離心一段時間后，通過測定乳劑的物理穩定性參數Ke值，其變化不大，該水乳劑較穩定。

本試驗選擇的模型藥物為油樟葉揮發油，對溫度比較敏感，易揮發，不穩定，在制備是應該在室溫下進行，以減少油相的損失。通過該試驗制備的油樟葉揮發油水乳劑，可以克服制約油樟葉揮發油廣泛應用的易揮發、難保存等缺點；制備工藝簡單，重復性高；且以水為溶劑，僅含有少量的有機溶劑，無毒并對環境效益好。符合當今中獸藥發展的趨勢，使得油樟葉揮發油在臨床的應用上具有很好的推廣前景。

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