早期2型糖尿病腎病患者成纖維細胞生長因子水平的變化及意義

羅俊華，李曙平，吳娜（廣州軍區武漢總醫院干部病房一科，武漢 430070）

糖尿病腎病（DN）是糖尿病（DM）最常見、多發的并發癥，也是DM 致死的主要原因。在DN 早期，患者常無典型的臨床表現。一旦出現腎組織實質性損傷，很難阻止DN 進一步發展。當進入DN 終末期時，只能接受腎臟替代治療。DN 早期病變一般是可逆的，故早發現、早診斷、早干預治療對DN 具有非常重要的意義。成纖維細胞生長因子（FGF－23）是新近發現的一種鈣（Ca）、磷（P）代謝重要的調節因子，與慢性腎臟病（CKD）的發生、發展息息相關，近年來的研究發現，FGF－23升高可作為預測CKD 進展的有效指標［1］。本研究通過分析2型糖尿病（T2DM）患者外周血FGF－23水平的變化，探討FGF－23作為2型糖尿病腎病（T2DN）早期診斷生物學標志物的可能性。

1 資料與方法

1.1 一般資料2012年3月至2013年11月本院門診及住院治療的T2DM 患者98例，診斷標準符合1999年世界衛生組織（WHO）推薦的T2DM 診斷標準，其中男52例，女46例，年齡32～65歲，平均（49.2±7.1）歲。以上患者均無嚴重基礎性疾病及重要臟器疾病；無惡性腫瘤、糖尿病急性代謝紊亂、酮癥酸中毒等急性并發癥；未使用環孢素和糖皮質激素等免疫抑制劑及未服用鈣片、活性VitD、磷結合劑等藥物；未使用腎毒性藥物。根據國際通用的Mogensen分期標準結合尿微量清蛋白排泄率（UAER）及血清肌酐（SCr）將上述患者分為3組：A組（單純DM組）31例為UAER＜30 mg／24h，SCr＜132.6μmol／L，其中男17例，女14例，年齡（48.4±5.1）歲，體質量指數（BMI）（26.1±6.8）kg／m2，平均動脈壓（MAP）（99.4±22.3）mm Hg；B組（早期DN組）34例為30 mg／24 h≤UAER＜300mg／24h，SCr＜132.6μmol／L，，其中男19例，女15例，年齡（50.5±6.7）歲，BMI（25.9±7.2）kg／m2，MAP（98.2±23.1）mm Hg；C組（臨床DN組）33例為UAER≥300 mg／24h或SCr≥132.6μmol／L，其中男18例，女15例，年齡（51.8±6.2）歲，BMI（26.3±7.1）kg／m2，MAP（100.5±20.5）mm Hg。另選擇同期體檢健康者30例作為健康對照組，其中男16例，女14例，年齡（48.5±5.3）歲，MAP（97.7±18.3）mm Hg。本研究符合廣州軍區武漢總醫院倫理委員會所制訂的倫理學標準并獲得批準，受試者均簽署知情同意書。上述各組在年齡、性別、BMI、血壓等方面差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 檢測指標采用全自動生化儀檢測血P、血Ca，并計算P×Ca，根據年齡、性別和SCr按照改良的MDRD 公式估算腎小球濾過率（eGRF）［2］，采用顆粒增強透射免疫比濁法檢測CysC水平，酶聯免疫吸附試驗檢測FGF－23水平（試劑盒均購自武漢博士德生物工程公司，按試劑盒說明操作）。

1.3 統計學處理采用SPSS17.0統計軟件進行分析。計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，若兩組方差不齊，采用校正后的t檢驗。計數資料以率表示，比較采用χ2檢驗，相關性分析采用Spearman 等級相關系數法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組間FGF－23、eGFR、CysC、Ca、P 水平及Ca×P值的比較各組T2DM 患者FGF－23、CysC 明顯高于健康對照組，eGFR 明顯低于健康對照組（P＜0.05）；與單純DM組比較，早期DN組FGF－23、CysC 明顯升高，eGFR 明顯降低（P ＜0.05）；臨床DN組與早期DN組比較，FGF－23、CysC進一步升高，eGFR 進一步降低，差異具有統計學意義（P＜0.01）。血Ca、血P在健康對照組、單純DM組及早期DN組中差異無統計學意義（P＞0.05），臨床DN組血P 及Ca×P值則明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.01），見表1。

表1 各組FGF－23、eGFR、CysC、Ca、P水平及Ca×P值的比較（）

表1 各組FGF－23、eGFR、CysC、Ca、P水平及Ca×P值的比較（）

注：與健康對照組比較，﹡P＜0.05；與A組比較，△P＜0.05；與B組比較▲P＜0.01。

2.2 FGF－23水平與其他檢測指標的相關性 DN 患者FGF－23水平與CysC、P呈正相關，Spearman相關系數分別為0.179（P＜0.01）、0.125（P＝0.0094），與eGFR 呈負相關，Spearman相關系數為－0.384（P＜0.01），與年齡、BMI及MAP、Ca無相關性，Spearman相關系數分別為0.085（P＝0.0840）、0.072（P＝0.0942）、0.091（P＝0.0634）、0.087（P＝0.0812）。

3 討論

DN 是糖尿病微血管并發癥之一，也是導致終末期腎臟疾病（ESRD）的常見原因。DN 早期，即在臨床DN 出現之前，大部分患者癥狀不明顯，若在這一階段能有效地控制血糖、血脂、血壓等，仍有希望阻止病情進一步發展［3］。一旦進入臨床DN期，病變則難以逆轉，最終導致ESRD 甚至死亡，因此早診斷、早治療，對延緩DN 的發生與發展有重要意義。目前臨床上常用微量蛋白尿，SCr清除量和SCr水平等來判斷DM 患者的腎功能，但這些指標在臨床應用中均存在一定的缺陷。同位素標記物清除率可以很好地反映eGRF［4］，但需要特定的儀器，且某些特殊人群如妊娠早期婦女不宜接受測定。本研究通過分析T2DM 患者外周血FGF－23水平的變化，探討FGF－23是否適合成為DN 早期診斷和病情預警的生物學標志物。

FGF－23是新近發現的一種重要調P 因子，由腎外組織（如骨組織等）產生，經過血液循環到達腎臟，并通過腎組織上的FGFRs及Klotho發揮其生物活性［5］。FGF－23在腎臟中的主要作用為調節P 的重吸收和生產1，25（OH）2D［6］。同時FGF－23也受到P的調節，持續的高磷血癥能有效刺激FGF－23的產生。研究表明，FGF－23與CKD 的發生、發展息息相關。在CKD 患者中，FGF－23的升高早在血P變化之前，且FGF－23的水平隨著腎功能的惡化而逐漸增加。在eGFR 剛剛開始受損（CKD2～3期）時，FGF－23分泌開始增加。而 在CKD－5期以后，FGF－23的水平已經達到健康人的100倍以上［7］，因此FGF－23升高可作為預測CKD 進展的有效指標。但目前關于FGF－23的水平與DN 發生、發展的相關性報道，國內尚不多見。

本研究分析了不同腎功能狀態下T2DM 患者外周血FGF－23水平。結果發現，在T2DN 早期，血Ca、P 尚處于正常水平，FGF－23就開始升高，且隨著病情進一步發展，FGF－23繼續升高，臨床DN 期FGF－23水平與早期DN 比較，差異有統計學意義（P＜0.05），與國外文獻［8－9］報道一致。提示FGF－23可以作為T2DN 早期診斷及預測病情的生物學標志物之一。考慮DN 患者FGF－23升高的原因可能有以下幾點：首先早期DN 時，klotho表達降低［10］，導致FGF－23代償性升高；其次骨FGF－23在早期DN 時表達增加，血漿FGF－23水平可能隨之增加［11］；另外在早期DN 時，FGF－23作為腎小球數量減少時穩定血P水平的調控因子而升高。

近年來CysC 作為反映GFR 變化的理想內源性標志物，已被廣泛用作早期腎功能損害的指標之一。多項研究證明，CysC是一種能早期發現DM 腎損傷的生物標記［12－13］。本研究結果亦顯示，早期DN組CysC 明顯高于健康對照組，臨床DN組CysC 明顯高于早期DN組，其變化與血FGF－23的一致。從相關性方面分析發現，T2DN 患者FGF－23水平與CysC 呈正相關，與eGFR 呈負相關，與年齡、BMI及MAP、Ca無相關性。以上結果進一步表明FGF－23與T2DN 的發生、發展密切相關。

綜上所述，早期T2DN 患者外周血FGF－23水平的升高早于Ca和P 的變化，且隨T2DN 進展，FGF－23水平逐漸升高，FGF－23可作為早期T2DN 診斷的有效指標之一，并可成為T2DN 進展的預測指標，值得臨床推廣。

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