炎琥寧注射劑不良反應文獻分析與評價

張元澧

（甘肅省中醫學校，甘肅 蘭州 730050）

炎琥寧是從爵床科植物穿心蓮中提取得到穿心蓮內酯后經酯化、脫水、成鹽精制而成的脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀、鈉鹽。炎琥寧通過提高中性粒細胞的吞噬能力，加強體液免疫能力，提高血清溶菌酶含量，從而達到抑菌功效[1]，具有清熱解毒及抗病毒作用，臨床上常用于治療病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染，具有療效快、毒性小等優點[2]。近年來，炎琥寧注射劑在臨床上得到廣泛應用，其不良反應（ADR）報告也日漸增多，其安全性受到社會的廣泛關注[3]。為進一步闡明該制劑的不良反應概況，更好地指導臨床合理用藥，本文收集了近年來的有關文獻，對炎琥寧注射劑的ADR進行系統性評價。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以炎琥寧為關鍵詞，查找2001—2011年國內主要的光盤數據庫，包括維普中文科技期刊全文數據庫、中國期刊全文數據庫以及中國生物醫學文獻光盤數據庫。

1.2 方法

按上述檢索方法得到有關文獻128篇，對關于炎琥寧注射劑的ADR進行統計，剔除重復報道的文獻后，共有54篇文獻入選，涉及患者356例。運用統計學方法，對356例ADR報告按照患者年齡、性別、ADR的級別、ADR發生時間和累及系統/器官的臨床表現等進行統計分析。

2 結果

2.1 炎琥寧注射劑ADR患者的年齡、性別分布（見表1）

表1 炎琥寧注射劑ADR患者的年齡、性別分布[n（%），人]

由表1可知，在356例ADR患者中，兒童（0～14歲）發生ADR最多見，有182例，占51.1%，其中0～3歲的嬰幼兒占了24.7%；15～20歲患者中ADR發生率為19.1%；21歲及以上患者中ADR發生率為29.8%。

2.2 ADR發生時間分布

356例發生ADR的患者中，多數發生在用藥30分鐘以內，最短的在用藥5分鐘時出現，最長的在用藥第4天出現，27例連續多次用藥的患者中，第2天出現ADR的病例最多（18例），約有6.2%的報告從不良反應過程描述中不能推斷出ADR發生的時間，表明ADR報告過程描述欠完整。統計結果見表2。

表2 炎琥寧注射劑ADR發生時間分布

2.3 ADR分級構成

按照《ADR報告和監測管理辦法》中的分級標準，將ADR分為新的、嚴重的、一般的3個等級。356例炎琥寧注射劑ADR的分級構成見表3。

表3 炎琥寧注射劑ADR的分級構成

從表3可知，炎琥寧注射劑引發的多為一般的ADR，占81.7%；新的ADR占12.1%；嚴重的ADR占6.2%。

2.4 炎琥寧注射劑ADR累及的系統/器官及主要臨床表現

參照世界衛生組織《ADR術語集》的分類標準，將ADR報告中涉及的ADR名稱規范化，按累及系統/器官分類統計。炎琥寧注射劑ADR累及的系統/器官及主要臨床表現見表4。

表4 炎琥寧注射劑ADR累及的系統/器官及主要臨床表現

從表4可以看出，炎琥寧注射劑ADR累及許多系統及器官，其中52.3%的患者皮膚及其附件受到損害；18.4%的患者受到全身性損害；10.0%以下的患者循環系統、神經系統、呼吸系統、消化系統等受到損害。

3 討論

3.1 炎琥寧注射劑ADR發生與患者性別及年齡的關系

在356例發生ADR的患者中，男性188例，女性168例，經統計學檢驗，ADR發生率與患者性別無顯著相關性（P＞0.05），表明炎琥寧注射劑ADR的發生與性別無關。兒童（0～14歲）發生ADR最多見，有182例，占51.1%，這個年齡段的ADR發生率較高，可能因為兒童臟器發育不成熟、藥物代謝與排泄速度慢、個體之間差異大，且在病理狀態下兒童各種生理功能減弱，導致其對藥物比較敏感，故容易發生ADR[4]。此外，可能與這類患者上呼吸道感染、急性扁桃體炎等疾病發病率相對較高，使用炎琥寧注射劑的機會較多有關。因此，臨床對兒童使用炎琥寧注射劑時需要更加注意其不良反應，最好實施個體化用藥。

3.2 炎琥寧注射劑ADR與發生時間的關系

356例發生ADR的患者中，約72.7%發生在用藥1小時內，27例連續多次用藥的患者中，多數發生在第2次用藥過程中，與文獻[5]報道類似。有181例患者（50.8%）的ADR發生在用藥30分鐘以內，這可能與藥物滴注速度、藥物劑量、藥物濃度有一定相關性。有文獻報道[6-7]，滴注速度過快、劑量過大、濃度過高均可使瞬間進入靜脈的藥量過多，導致ADR出現的時間較早，也較嚴重，因此在臨床使用該藥時，在用藥30分鐘內應密切監護。

3.3 ADR分級構成分析

統計顯示，炎琥寧注射劑新的ADR已經達到12.1%，可能與說明書內容不夠完善有關。因此，要減少炎琥寧注射劑新的ADR的發生，就必須加強上市藥品的臨床再評價，及時發現新的ADR，從而促使廠商不斷完善藥品說明書內容，以指導醫護人員臨床用藥。同時，臨床醫護人員應嚴格按說明書要求使用，對有藥物過敏史或過敏體質的患者應避免使用，兒童慎用，臨床應用時務必加強用藥監護。

3.4 炎琥寧注射劑ADR的臨床表現

炎琥寧注射劑的ADR以皮膚及其附件損害和全身性損害為主。皮膚及其附件損害主要表現為皮疹、瘙癢等過敏反應，其發生的原因在于中藥注射劑生產工藝較粗，對于提取分離的溫度、時間、溶劑用量、溶液濃度、提取次數、濾材、濾器等缺乏標準化要求[8]，這些都會影響中藥注射劑的質量，使其成分復雜化，使其所含的蛋白質或生物大分子成為過敏原導致過敏反應發生[9-11]。炎琥寧注射劑引起的全身性損害包括發熱、寒戰、過敏性休克等，還累及呼吸、消化和循環等多個系統。穿心蓮在中醫體系里屬于清熱解毒類藥物，其主要成分為穿心蓮內酯，在使用時是否需要考慮患者的癥狀以減少ADR發生，值得臨床醫生思考。

除上述原因外，導致炎琥寧注射劑ADR居高不下的因素還有合并用藥。據文獻報道[12]，在輸液中每增加一種藥物，不溶性微粒就會顯著增加，且與其他抗病毒藥同瓶配伍后，藥物之間相互作用的幾率增加，所以應盡量減少多種藥物同瓶混合輸注。此外，部分中藥注射劑在與常用液體配伍后，由于pH值改變，導致不溶性微粒增加，產生發熱或過敏反應[12]，這也是導致ADR發生的危險因素。因此，臨床在使用中藥注射劑的過程中，應以說明書為指導，使用規定的溶媒，并且盡量減少合并用藥。

臨床在使用炎琥寧注射劑時，應詳細詢問患者的年齡、藥物過敏史等，嚴格掌握藥品的適應證、禁忌證，辨證論治，按藥品說明書規定的用法用量及療程用藥，切忌超量或延期使用；靜脈滴注時要從緩慢滴速開始，在最初30分鐘內應注意加強觀察，一旦懷疑為ADR應立即停止用藥；最好單獨滴注本藥，盡量避免合并用藥；醫院應加強對中藥注射劑的風險管理，增強醫務人員合理用藥的意識，減少或避免ADR的發生，確保患者用藥安全有效。

在調查文獻時發現，大多文獻不夠規范，質量有待提高，比較性的臨床研究文獻中大多無不良反應記錄，或僅描述發生類型和例數，極少提及嚴重程度，除個案報道外，基本沒有不良反應發生者的性別、年齡、臨床用藥情況等記錄。建議臨床研究者盡量詳細報告所研究藥物的不良反應情況，提高文獻質量，以備綜合評價藥物不良反應，并將其用于上市后藥品的安全性再評價，為進一步的前瞻性研究提供依據。

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