國內免疫接種領域系統評價/Meta分析的質量評價

劉舒丹 劉 琴 賀安然(重慶醫科大學公共衛生與管理學院，重慶 400016)

免疫接種是預防控制相關傳染病的最經濟、最有效、最方便的手段［1］。隨著國內循證醫學的普及和疫苗研究的不斷發展，免疫接種領域的系統評價/Meta分析文獻數量有所增多，對此類文獻質量的評價愈顯重要。高質量的循證研究能提供最佳臨床證據，指導臨床實踐，而質量低下的系統評價/Meta分析卻會影響結果的可靠性，導致錯誤決策。本研究采用國際通用的R-AMSTAR和PRISMA兩種量表綜合評價免疫接種領域系統評價/Meta分析的方法學質量和報告質量，旨在了解其存在的問題，為今后改進該領域循證證據的質量提供依據。

1 資料與方法

1.1 檢索資源及策略 計算機檢索中國期刊全文數據庫、萬方醫藥期刊數據庫、維普中文科技期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫，檢索時間截至2013年11月。檢索詞為“系統評價”、“系統綜述”、“Meta分析”、“薈萃分析”、“匯總分析”及“元分析”。以CNKI為例，其檢索式為:系統評價or系統綜述or Meta分析or薈萃分析or匯總分析or元分析。結合各數據庫的特點與要求檢索方式有所變化。

1.2 納入與排除標準 納入國內涉及免疫接種領域的系統評價和Meta分析文獻。更新的系統評價，納入最近發表的一篇。排除未涉及免疫接種領域的文獻;非系統評價/Meta分析文獻;非中文文獻，包括英文文獻翻譯后的中文文獻;重復發表的文獻。

1.3 文獻篩選 由兩名研究人員按照納入和排除標準獨立篩選文獻。首先根據檢索到的文題和摘要進行初篩，進一步對初篩符合納入標準的和無法確定的文獻進行全文篩選。獨立篩選后交叉核對，如有分歧，則討論解決或參考第三者意見達成一致。

1.4 文獻數據提取和質量評價 采用WPS office 2012軟件建立納入系統評價/Meta分析的質量評價信息采集表，內容包括文獻發表年份、發表期刊、地區分布、疫苗種類及研究主題等文獻基本情況，以及R-AMSTAR量表和PRISMA量表的各條目內容。

1.4.1 R-AMSTAR量表［2］用于評價系統評價/Meta分析的方法學質量。量表共11個條目，每個條目下包含若干子條目，各條目被評為“充分”、“部分符合”和“不符合”，各條目依符合情況評為1～4分，總分最高44分，最低11分。

1.4.2 PRISMA量表［3］用于評估系統評價的規范性和科學性［4］。量表共7個方面27個條目，各條目被評為“充分”記1分，“部分符合”記0.5分，“不符合”記0分，總分27分。

1.5 數據分析 用百分率統計“充分”、“部分符合”及“不符合”的條目，文獻的平均質量評分用表示。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 初檢得到106 737條記錄，按照納入排除標準進行初篩和全文篩選，最終納入32個研究［5-36］，篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入文獻的基本情況 32篇納入文獻包括11篇系統評價和21篇Meta分析。11篇系統評價中，定量研究9篇，定性研究2篇。2004年開始發表相關領域命名為“系統評價”的文獻，但每年發表總量不超4篇。納入的32篇文獻包括31篇期刊論文和1篇學位論文，其中31篇期刊論文發表在20種期刊，期刊覆蓋面較廣，發文量最多的是《中國疫苗和免疫》(10篇)，約占總數的1/3，1篇學位論文由南方醫科大學發表。全國13個地區都有文獻發表，發文量前3位的地區分別為北京(7篇)、浙江(4篇)和上海(3篇)。研究最多的是乙肝疫苗(7篇)，其次為水痘疫苗(4篇)及HPV疫苗(4篇)。研究主題主要涉及疫苗的保護效果及其影響因素(19篇)，其次是疫苗的免疫學效果，較少研究涉及疫苗的安全性。

2.3 方法學質量評價(R-AMSTAR) 納入32篇系統評價/Meta分析中，評分最高32分，最低14分，平均(22.41±3.71)分。所有研究均無前期設計方案。僅53.1%(17/32)的研究篩選和信息提取是由兩人獨立完成，其中2/3(21/32)的文獻未說明不同意見達成一致的過程。大多數研究說明了數據庫、檢索年份及檢索詞，但不足半數的研究進行了補充檢索(13/32)及手工檢索(15/32)，極少數文獻明確不受發表類型(4/32)及語言限制(2/32)。所有研究都可在參考文獻中找到其納入文獻，但均無排除文獻，僅有5篇文獻提供了篩選流程圖。46.9%(15/32)的文獻提供了預先設計的質量評價方法，但運用公認質量評價標準的研究較少，其中3篇運用了Cochrane系統評價手冊標準，4篇運用了Jadad量表。約1/3(11/32)的研究探討了證據水平，且無一個研究根據GRADE標準對證據質量進行分級。少有研究在結果(9/32)及討論中(7/32)考慮方法學質量。11篇文獻的異質性檢驗結果有顯著差異，均采用隨機效應模型分析，其中81.8%(9/11)的文獻未探討異質性的原因或進行統計學檢驗。43.7%(14/32)的文獻認識到發表偏倚，僅有6篇研究運用了倒漏斗圖分析，另有3篇文獻采用了Egger回歸分析。見表1。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig.1 Selection process and results of literatures

2.4 報告質量評價(PRISMA) 納入32篇系統評價/Meta分析中，評分最高21分，最低10分，平均(15.66±3.01)分。31個研究(96.8%)可通過文題判斷為系統評價或Meta分析;無1個研究摘要完全符合要求;前言部分，所有研究均詳細報道了研究的理論基礎，但僅11個研究全面報道了研究目的、方法部分，所有研究均沒有報道研究方案及注冊信息，對單個研究存在的偏倚、研究偏倚和其他分析報道極少，對納入排除標準、研究選擇、資料來源、資料提取及合成指標報道不足，對檢索、資料條目及結果綜合報道較全面;結果部分，對納入研究的特征及其他分析報道極少，對研究內部偏倚風險、單個研究的結果及研究間偏倚風險報道不足，對研究選擇及結果綜合報道較全面;討論部分有8個研究報道充分，所有研究均報道了證據總結，對研究局限性報道較少，對整個研究的結論及對未來的啟示報道不足。見表2。

表1 32篇系統評價/Meta分析的方法學質量評價(R-AMSTAR)Tab.1 Assessment of methodological quality of 32 systematic reviews/Meta-analysis(R-AMSTAR)

表2 32篇系統評價/Meta分析的報告質量評價結果(PRISMA)Tab.2 Assessment of reporting quality of 32 systematic reviews/Meta-analysis(PRISMA)

3 討論

3.1 文獻發表情況 本研究顯示，近十年來國內免疫接種領域系統評價/Meta分析發表數量較少，每年發表總量不超4篇，提示目前該領域的循證醫學研究仍需進一步發展。研究主題多為疫苗的保護效果和疫苗的免疫學效果，大都使用定量的數據合并方法，對疫苗的安全性方面研究較少，多采用定性綜合或其他數據綜合方法。

3.2 文獻方法學質量 參照R-AMSTAR量表，本研究納入的32篇系統評價/Meta分析存在的方法學質量問題主要體現在以下方面。

3.2.1 檢索不完善，存在選擇性偏倚的風險。全面的檢索策略要求檢索要素全且檢索范圍廣［2］。全面的檢索要素應包括數據庫、檢索時限、關鍵詞及檢索式四個方面。而保證廣泛的檢索范圍則須至少檢索一個國內大型數據庫，如CNKI、WF、CBM、VIP等和一個國外大型數據庫，如MEDLINE、EMbase、SCI等，同時補充檢索參考文獻和手工檢索該領域專業期刊。發表偏倚和語言限制也是導致選擇偏倚的重要因素，本研究中僅有4篇文獻提及查找灰色文獻，2篇文獻無語言限制，未查找灰色文獻可能忽略部分陰性結果，而對語言的限制如僅查找中文或英文文獻，則會漏掉其他語言發表的研究。提示研究者應重視全面檢索策略的制定，既包括國內外各相關數據庫已發表文獻的檢索，又包括灰色文獻的查找，同時提高研究者的外語水平，從而增加研究的可信度。

3.2.2 缺乏排除文獻清單和篩選流程圖。考慮到大多國內刊物存在版面限制，建議作者將排除文獻存放于網絡，文章中寫明地址鏈接，同時，以流程圖的形式說明其篩選過程，使證據使用者能清晰的判斷研究的可重復性以及篩選中偏倚的控制。

3.2.3 缺乏納入研究科學性的評價及運用。不足半數的研究者提供了合理的質量評價方法，較少研究運用Cochrane系統評價手冊標準和Jadad量表等公認的質量評價標準，且無一篇文獻采用GRADE標準對證據質量進行分級，僅有1/4的文獻在結果及討論中考慮方法學質量。建議系統評價研究者加強文獻質量評價的系統培訓，包括充分理解和運用公認的質量評價量表及GRADE分級系統，并根據研究的科學性客觀謹慎地做出推論。

3.2.4 對研究間異質性處理不當。如存在異質性，可采用隨機效應模型分析，同時應從臨床特征和設計方案等方面探討其異質性的來源，進行亞組分析或Meta回歸，必要時進行敏感性分析確保結果的穩定性;但如異質性嚴重，則不能強行進行數據合并，應考慮放棄Meta分析，只作一般的統計描述［37］。因而研究者應針對異質性的情況選用科學的處理方法，而不是簡單的套用隨機效應模型。

3.2.5 對發表偏倚的評估不足。大多數納入文獻未認識到發表偏倚，極少數文獻運用了漏斗圖分析及統計學檢驗對其進行評估。提示研究者應全面認識可能產生發表偏倚的原因，如研究目的、資金、文化背景及雜志編輯等，并正確運用圖表及檢驗方法對其進行評估。

3.3 文獻報告質量 參照PRISMA量表，本研究的納入文獻都存在一定的報告質量問題:①結構式摘要報道不全，特別缺乏對研究背景、研究質量評價方面的報道;②對納入排除標準、資料搜集及提取方法缺乏詳細報道;③未全面報道研究結果，特別是納入研究的特征及偏倚的控制;④對研究局限性和對未來研究提示的探討不夠完整。

目前尚沒有專門針對國內免疫接種領域系統評價的質量進行系統全面的研究報道，國外對不同領域系統評價的質量已開展了一些研究，包括輔助生殖技術、骨科及理療等方面［38-40］。國內外系統評價的方法學質量均存在缺乏納入排除文獻清單、納入研究科學性的評價及運用和對發表偏倚的評估等問題，而國外研究在提供預先研究計劃［41，42］、全面檢索［39，41］及說明利益沖突方面優于本研究結果。報告質量方面，國外研究對結構式摘要及討論的報告較全面，對于研究注冊信息、研究偏倚風險等問題的報告也顯不足［39，42］。Cochrane 系統評價因其嚴格的設計和實施過程，被公認為全世界最高級別的證據之一，已被廣泛運用于臨床指南和衛生政策的制定。有國外研究表明Cochrane系統評價的方法學質量較非Cochrane系統評價更高［38］。同時，Cochrane系統評價強調報告質量的規范，從而為方法學質量的評價提供更多準確的信息，更好的指導臨床實踐。國內研究者應借鑒Cochrane系統評價的制作方法并應用于實踐，以產出更多高質量的系統評價。

3.4 結論 目前國內關于免疫接種領域的系統評價/Meta分析文獻的方法學質量和報告質量普遍不高，該領域的循證研究仍需進一步發展。建議對將要從事系統評價/Meta分析的研究人員定期進行系統的循證方法學和報告規范的培訓，使其在整個研究過程中，均按照高質量研究的標準科學設計并嚴格實施，以期減少研究中可能存在的各種偏倚，提高該領域循證證據的質量。還應根據免疫接種領域研究的特點，探索適合該領域的系統評價/Meta分析方法，如對于疫苗的安全性，尚需更為實用且合理的結果合并方法。

［1］迮文遠.計劃免疫學［M］.第2版.上海:上海科學技術文獻出版社，2001:22.

［2］熊 俊，陳日新.系統評價/Meta分析方法學質量的評價工具AMSTAR［J］.中國循證醫學雜志，2011，11(9):1084-1089.

［3］Moher D，Liberati A，Tetzlaff J，et al.Preferred reporting items forsystematic reviews and meta-analyses:the PRISMA statement［J］.PLoS Med，2009，6(7):e1000097.

［4］劉賢亮，關風光，譚景予.國內護理健康教育系統評價/Meta分析的方法學和報告質量評價［J］.井岡山大學學報:自然科學版，2011，32(6):118-123.

［5］安淑一，賈 慧，韓 悅，等.不同劑量重組酵母乙肝疫苗免疫效果的 Meta分析［J］.中國衛生統計，2009，26(4):398-399.

［6］蔡志坤，周 勇，潘偉毅，等.國產重組酵母乙肝疫苗免疫效果的 Meta分析［J］.中國熱帶醫學，2012，12(4):501-503.

［7］陳 博，劉 柳，張菊英.5 μg和10 μg兩種劑量重組乙肝疫苗免疫效果的 Meta分析［J］.現代預防醫學，2010，37(4):611-614.

［8］傅傳喜，聶 軍.S79株腮腺炎減毒活疫苗人群血清陽轉研究系統評價［J］.循證醫學，2010，10(1):35-38.

［9］胡 昱，陳雅萍，李 倩，等.Oka株水痘減毒活疫苗流行病學保護效果 Meta分析［J］.中國疫苗和免疫，2011，17(5):431-435.

［10］胡 昱，李 倩，蔣征剛，等.國內流行性感冒滅活疫苗的保護效果研究Meta分析［J］.中國疫苗和免疫，2011，17(4):343-348.

［11］胡 昱，李 倩，陳恩富，等.口服輪狀病毒減毒活疫苗保護效果研究 Meta分析［J］.中國疫苗和免疫，2012，18(1):61-66.

［12］黃銘華，王海青，李放軍，等.麻疹減毒活疫苗初次免疫月齡對免疫效果影響的Meta分析［J］.中國計劃免疫，2007，13(5):417-421.

［13］黃曉霞，閆 磊，王世文，等.腎綜合征出血熱雙價疫苗免疫原性和安全性的循證研究［J］.實用預防醫學，2012，19(7):1001-1004.

［14］李克勇，劉 沛.乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白聯合應用阻斷乙肝母嬰傳播的 Meta分析［J］.東南大學學報:醫學版，2007，26(1):43-45.

［15］李 娜，方 凱，馬淑玲，等.國內水痘減毒活疫苗預防效果及其安全性的系統評價［J］.中國疫苗和免疫，2012，18(1):54-60.

［16］路明霞，梁曉峰，王華慶，等.乙型肝炎疫苗預防接種異常反應的系統評價［J］.中國疫苗和免疫，2008，14(5):422-425.

［17］王 芳，莊東明，于廣福，等.HBIG阻斷乙肝母嬰傳播療效的Meta分析［J］.泰山醫學院學報，2009，30(3):174-177.

［18］王 燕，王華慶，徐維禎，等.風疹減毒活疫苗免疫學效果和保護效果的系統評價［J］.中國疫苗和免疫，2011，17(6):420-425.

［19］吳強松，高燕紅，劉景壹.國內集體機構突發水痘疫情疫苗保護效果 Meta分析［J］.中國學校衛生，2011，32(10):1274-1275.

［20］武桂英，趙新平，趙耐青，等.成人乙肝基因疫苗接種效果Meta分析與成人接種的必要性［J］.中國衛生統計，2005，22(6):359-361.

［21］星 一，劉 民.流感滅活疫苗在中國應用效果的Meta分析［J］.中華流行病學雜志，2009，30(4):368-370.

［22］熊昌輝，梁曉峰，王華慶.卡介苗預防兒童結核性腦膜炎和粟粒性結核效果的系統評價［J］.中國疫苗和免疫，2009，15(4):358-362.

［23］徐維禎，張國民，梁 爽，等.流行性腮腺炎減毒活疫苗免疫學效果和保護效果的系統評價［J］.中國疫苗和免疫，2011，17(6):426-430.

［24］吳艷梅，李 革，趙文龍，等.麻疹-腮腺炎-風疹-水痘四聯疫苗免疫原性和安全性的系統評價［J］.中國循證醫學雜志，2010，10(7):862-868.

［25］尹遵棟，羅會明，李藝星，等.流行性乙型腦炎疫苗基礎免疫血清學效果的Meta分析［J］.中國疫苗和免疫，2009，15(6):501-506.

［26］張佳玲，萬朝敏.輪狀病毒疫苗預防效果及安全性的系統綜述［J］，臨床兒科雜志，2004，22(10):699-700.

［27］張宇龍，潘 慧，馬 彬，等.真皮內顯微注射對比肌肉內注射疫苗預防流感的Meta分析［J］.蘭州大學學報:醫學版，2010，36(4):55-57.

［28］仲四清，江建平，李 黎，等.麻疹減毒活疫苗效力的Meta分析［J］.中國疫苗和免疫，2007，13(5):422-424.

［29］周自廣，宋云煥.四價HPV疫苗預防尖銳濕疣的meta分析［J］.山西醫科大學學報，2011，42(1):81-83.

［30］宋云煥，周自廣.二價HPV疫苗預防宮頸癌及HPV相關感染的meta分析［J］.山西醫科大學學報，2012，43(5):377-381.

［31］李 青，秦獻奎，費宇彤.免疫球蛋白預防甲型肝炎的系統評價［J］.循證醫學，2012，12(4):225-229.

［32］胡 昱，李 倩，陳恩富.人類乳頭瘤病毒疫苗保護效果Meta分析［J］.國際流行病學傳染病學雜志，2012，39(5):310-316.

［33］霍志軍，李 飛，張朕華.鏈球菌免疫針劑不良反應或不良事件的系統評價研究［J］.中國新藥雜志，2013，22(2):159-165.

［34］韓 敘，劉東磊.國產與進口流行性腮腺炎疫苗免疫后陽轉率的 Meta分析［J］.疾病監測，2013，28(4):288-293.

［35］李蘭馨，賀 加.國產水痘減毒活疫苗在中國人群中安全性和免疫原性的Meta分析［J］.重慶醫科大學學報，2013，38(6):662-667.

［36］王 效，鄭全慶.二價HPV疫苗預防宮頸癌及HPV相關感染的 meta探討［J］.健康必讀，2013，12(9):22.

［37］王家良.循證醫學［M］.第2版.北京:人民衛生出版社，2010:43-44.

［38］Windsor B，Popovich I， Jordan V，et al.Methodological quality of systematic reviews in subfertility:a comparison of Cochrane and non-Cochrane systematic reviews in assisted reproductive technologies［J］.Human Reproduction，2012，27(12):3460-3466.

［39］Gagnier JJ，Kellam PJ.Reporting and Methodological Quality of Systematic Reviews in the Orthopaedic Literature［J］.J Bone Joint Surgery，2013，95:e77(1-7).

［40］Padula RS，Pires RS，Alouche SR，et al.Analysis of reporting of systematic reviews in physical therapy published in portuguese［J］.Revista Brasileira de Fisioterapia，2012，16(4):281-8.

［41］Melchiors AC，Correr CJ，Venson R，et al.An analysis of quality of systematic reviews on pharmacist health interventions［J］.Inter J Clin Pharmacol，2012，34:32-42.

［42］Certal V，Nishino N，Camacho M，et al.Reviewing the systematic reviews in OSA surgery［J］.American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery，2013，149(6):820-829.