紫杉醇脂質體聯合替吉奧治療晚期胃癌的有效性及安全性評價*

劉文靜，趙艷秋，胡秀峰，吳紅波，陳利娟，吳慧娟，王居峰

鄭州大學附屬腫瘤醫院內科鄭州450008

我國是胃癌的高發區域，每年新發病例數約為40 萬，占全球的42%，限于目前的技術水平，大部分患者在發現時已經失去手術時機。目前美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)對晚期胃癌(advanced gastric carcinoma，AGC)患者推薦接受內科“多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶(DCF)”和“表柔比星+順鉑+5-氟尿嘧啶(ECF)”化療方案，但此類治療也僅是作為一線化療方案的1 類推薦，并非標準一線化療方案，且患者的耐受性均不理想。因此，為該期患者尋找有效性和安全性均較理想的化療方案很有現實意義。近年來隨著日本學者進行的紫杉醇聯合替吉奧治療該病的多中心研究［1］和評價DCF 方案優劣的V325 研究［2］結果的發表，在療效和安全性方面給予臨床醫師治療該病很大的啟發，現將作者的研究結果報道如下。

1 對象與方法

1．1 研究對象 對2011年1月至2012年12月在鄭州大學附屬腫瘤醫院就診的64例胃癌患者中符合入選條件者充分告知該研究的目的及過程后，同意入組者簽署知情同意書。入選條件:①經病理學證實的AGC，且至少有一個可測量的病變。②年齡18～75歲。③中性粒細胞絕對計數＞1．5×109L－1，血小板計數＞100 ×109L－1，血紅蛋白＞90 g/L。④血清電解質、尿素氮及肌酐均在正常范圍。⑤血清膽紅素低于最大正常值的1．5 倍;丙氨酸轉氨酶(ALT)和天門冬氨酸轉氨酶(AST)低于最大正常值的1．5 倍。⑥入組前未行手術、化療及放療，且能完成至少4個周期的治療。⑦充分知情后自愿參加研究。排除標準:①合并心腦血管病、糖尿病腎病、慢性肝炎等可能影響研究結果判定的其他嚴重疾病。②認知障礙、精神障礙或其他不能自主表達意愿的患者。③妊娠期婦女。④入組時已有腦、骨等部位的轉移灶。⑤對研究藥物過敏者。剔除標準:①因病情變化或進展而改用其他治療者。②入組后未完成一次治療就退出研究者。③患者在治療過程中違背方案。

1．2 治療方法 研究組給予紫杉醇脂質體+替吉奧化療方案:紫杉醇脂質體，80 mg/m2，靜脈滴注，第1、8、15 和22天;替吉奧，50～60 mg，2次/d，口服，第1～28天;6 周為1個周期，治療4個周期。對照組給予DCF 化療方案:多西他賽，60 mg/m2，靜脈滴注，第1天;順鉑，75 mg/m2，靜脈滴注，第1天;氟尿嘧啶，750 mg/(m2·d)，持續靜脈滴注120 h;3 周為1個周期，治療4個周期。2組均接受抗過敏、止吐等常規支持治療，發生血細胞降低時可以使用對癥支持的方案。研究期間不得使用其他抗腫瘤藥物。

1．3 觀察指標 根據實體瘤客觀療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)判定治療結束時2組患者的治療情況(剔除患者取末次數據)。主要觀察指標為生存率，次要觀察指標為控制率和毒副反應。記錄完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)患者數，以(CR+PR)數/患者總數×100%和(CR +PR +SD)數/患者總數×100%分別計算2組的反應率和控制率。患者出組后繼續隨訪(至少自入組始1 a)，計算1 a生存率并描繪無進展生存曲線。參照WHO 化療毒性分級評價標準描述2組發生的不良事件。

1．4 統計學處理 采用SPSS 17．0 進行分析，應用t 檢驗比較2組患者的年齡的差異，應用χ2檢驗或秩和檢驗比較2組患者的基線數據、客觀療效、無進展生存時間以及毒副反應的發生情況，生存分析采用Kaplan-Meier 法，檢驗水準α=0．05。

2 結果

2．1 2組患者基線數據比較 研究共納入患者64例，研究過程中，有3例患者(研究組2例，對照組1例)因放棄治療退出研究而無法評價最終療效。對照組有4例患者因為嚴重的骨髓抑制及消化道反應終止了研究，但可將上述患者的末次資料進行療效分析，故最終結果根據可評價的61例(研究組30例，對照組31例)數據進行分析，2組患者的基線數據(包括性別、年齡、病理類型、ECOG 評分和轉移部位)差異均無統計學意義(P 均＞0．05)。見表1。

表1 2組患者的基線數據比較

2．2 2組患者的客觀療效比較 見表2。

2．3 2組的無進展生存時間分析 見圖1。2組各失訪4例，經生存分析發現研究組的中位無進展生存時間為32 周，95% CI 為28．6～35．5 周;對照組的中位無進展生存時間為24 周，95%CI 為19．3～28．7 周;經Log-Rank 檢驗，2組的無進展生存曲線差異有統計學意義(χ2=4．701，P=0．030)。

表2 2組患者的客觀療效比較

圖1 2組的無進展生存時間分析

2．4 2組發生的毒副反應分級情況比較 見表3、4。此外，對照組還發生了1例多西他賽靜脈注射過程中的藥物過敏反應，停藥并對癥治療后好轉。研究組未發生過敏反應。

表3 2組發生的毒副反應分級情況 人次數

表4 2組發生的毒副反應情況例

3 討論

由于大多數AGC 患者只能接受內科化療，因此尋找安全高效的化療方案具有重要意義。目前治療胃癌有效的化療藥物可分以下為5 類:氟尿嘧啶類(包括5-氟尿嘧啶、替吉奧)、紫杉醇類(包括紫杉醇、多西他賽)、鉑類、蒽環類和拓撲異構酶抑制劑類。隨著一些多西他賽治療AGC 臨床試驗［3］結果的發表以及胃癌微觀作用機制的進一步闡釋［4］，新的治療思路不斷被提出，其中利用多西他賽兩藥或三藥聯合用于AGC 治療的研究越來越多，研究結果［5-6］大多表明多西他賽多藥聯合方案可以獲得更佳療效，但伴隨有較多的毒副反應。2010年NCCN指南將多西他賽聯合DDP 和5-FU 的DCF 方案、表柔比星聯合DDP 和5-FU 的ECF 方案、改良ECF 方案作為AGC 一線化療的1 類推薦方案，以紫杉醇為基礎的方案、依立替康聯合順鉑方案、奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶類、氟尿嘧啶類口服單藥及順鉑聯合氟尿嘧啶類等作為2 類推薦方案，AGC 的姑息性化療尚無標準方案可循。

作者的研究結果顯示，紫杉醇脂質體與替吉奧合用4個周期后，中位無進展生存時間較DCF 方案延長8 周，并且毒副作用的發生率較低，這意味著患者對治療具有更高的耐受性。作者考慮這與未使用紫杉醇的助溶劑聚氧乙基蓖麻油有關，由于后者在體內降解時會引起組胺釋放而產生嚴重的過敏反應;而該研究中的藥物紫杉醇脂質體是用脂質體包裹的新型制劑，由于其外包著脂質體雙分子層，引起的藥物不良反應如惡心、嘔吐、皮疹、肌肉痛、周圍神經炎和呼吸困難的發生率均明顯低于紫杉醇［7］，同時替吉奧膠囊是口服類氟尿嘧啶類藥物，使用方便，依從性高［8］，其在亞洲人群中治療胃癌的有效性和安全性均較理想［9］，因此，從安全性角度評價研究結果是讓人信服的。

此外該研究中，患者對治療的反應率不但低于文獻［10-11］報道中紫杉醇聯合替吉奧治療AGC 的數據，且低于對照藥DCF 方案，但差異無統計學意義，這可能與該研究的樣本量偏小有關。因此，期待有更多的同類研究證實。

［1］Ueda Y，Yamagishi H，Ichikawa D，et al．Multicenter phaseⅡstudy of weekly paclitaxel plus S-1 combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer［J］．Gastric Cancer，2010，13(3):149

［2］Van Cutsem E，Moiseyenko VM，Tjulandin S，et al．PhaseⅢstudy of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer:a report of the V325 study group［J］．J Clin Oncol，2006，24(31):4991

［3］Ohno T，Horiguchi N，Asukai K，et al．A case of gastric cancer with peritoneal dissemination who achieved long survival from control of ascites for over 2 years by successive treatments with S-1 in combination with docetaxel as firstline followed by irinotecan in combination with cisplatin as second-line［J］．Gan To Kagaku Ryoho，2012，39(7):1123

［4］陳浩，許浪．胃癌組織中1，25-二羥維生素D3、TGF-β1和Smad2 蛋白的表達［J］．鄭州大學學報:醫學版，2013，48(3):370

［5］陳志云，陳佳，譚清和，等．多西他賽聯合奧沙利鉑、氟尿嘧啶治療晚期胃癌臨床觀察［J］．山東醫藥，2009，49(32):45

［6］張艷麗，吳 軍，李鳳婷．以多西他賽為基礎的三藥聯合與兩藥聯合一線治療晚期胃癌的療效對比研究［J］．實用心腦肺血管病雜志，2013，21(10):38

［7］白瑤，段京莉．紫杉醇脂質體治療非小細胞肺癌患者療效與安全性的meta 分析［J］．藥物不良反應雜志，2011，13(4):205

［8］Yang J，Zhou Y，Min K，et al．S-1-based vs non-S-1-based chemotherapy in advanced gastric cancer:a meta-analysis［J］．World J Gastroenterol，2014，20(33):11886

［9］彭方慧，王峰，何煒，等．替吉奧與5-氟尿嘧啶聯合奈達鉑治療晚期食管癌的療效比較［J］．鄭州大學學報:醫學版，2013，48(2):160

［10］王婷，馬云．紫杉醇聯合替吉奧一線治療晚期胃癌25例生存分析［J］．中國藥業，2013，22(5):69

［11］周恒根，倪敬中，劉蘭芳，等．替吉奧膠囊聯合紫杉醇治療晚期胃癌28例臨床觀［J］．中國現代藥物應用，2011，5(11):3