46例乳腺分葉狀腫瘤臨床病理特點及誤診分析

沈衛(wèi)達，徐錦屏，趙學軍，李 冰，朱海云

(上海市長寧區(qū)婦幼保健院，上海200051)

乳腺分葉狀腫瘤是一種雙向分化的腫瘤，由良性的上皮成分和富于細胞的間葉成分組成，屬于較少見的纖維上皮性腫瘤，占乳腺腫瘤的0.3% ～0.9%。該腫瘤形態(tài)的多樣性，因其切面具有囊狀、分葉狀特殊外觀而得名葉狀囊肉瘤，但易被誤認為所有患者均為惡性，造成過度治療。根據(jù)1982年WHO 公布的乳腺腫瘤分類標準，將乳腺葉狀囊肉瘤更名為乳腺分葉狀腫瘤，此名稱能更準確反映這一腫瘤的內涵［1-2］。手術是治療乳腺分葉狀腫瘤的主要手段，術式的選擇與其復發(fā)率、死亡率密切相關，但術式的選擇主要取決于其病理類型。作者對本院收治的46 例乳腺分葉狀腫瘤病例資料進行了回顧性分析，并進行免疫組化表達分析，探討其臨床病理特點和易發(fā)生誤診的原因。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2004年1月至2011年12月收治的經(jīng)術后病理復診明確診斷的乳腺分葉狀腫瘤病例46 例，均為女性，年齡13 ～72 歲，中位年齡48歲;左側21 例，右側25 例;病程4 d ～6 a;均因發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊就診，腫塊最大10 cm ×8 cm ×5 cm，最小2.5 cm×2 cm×1.2 cm。

1.2 術前臨床診斷 46 例均為初次接受手術治療的病例，術前診斷為乳腺分葉狀腫瘤24 例，診斷為其他疾病者中:乳腺纖維腺瘤15 例，乳腺增生或混合性囊腫4 例，乳腺癌或疑乳腺癌3 例，誤診率為47.83%(22/46)。

1.3 病理診斷分類 術中冰凍即確診為乳腺分葉狀腫瘤40 例，冰凍病理漏診率為13.04%(6/46)。術后經(jīng)石蠟病理復診確診為乳腺分葉狀腫瘤，其中良性35例(76. 09%)，交 界 性7 例(15. 22%)，惡 性4 例(8.70%)。石蠟切片病理診斷標準如下［3］:1)良性:腫瘤呈膨脹性生長，間質稍富于細胞，間質細胞的分布較均勻，間質細胞輕至中度異型，核分裂相1 ～2/10 HPF;2)交界性:腫瘤呈膨脹性生長或小灶的浸潤性生長，間質富于細胞，間質細胞的過度生長，間質細胞核的多形性為(+)或(++)，核分裂相＞2 ～5/10 HPF;3)惡性:浸潤性邊緣明顯，超過50%，間質富于細胞，間質細胞過度生長，間質細胞核中至重度不典型性，核分裂相＞5/10 HPF。

1.4 手術方式和術后隨訪 4 例乳腺分葉狀腫瘤惡性病例行乳腺癌改良根治術，術后病理均未發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結轉移。7 例交界性腫瘤中，3 例行單純乳房切除術，3 例行腫塊切除加周邊腺體切除，1 例僅行腫塊切除術。35 例良性病例中，16 例行腫塊切除術，19 例行腫塊切除術加周邊部分腺體切除術。46 例病例中僅有1 例良性分葉狀腫瘤失訪。45 例隨訪病例，隨訪時間1 ～8 a。復發(fā)2 例，其中1 例為良性病例，該病例第2 次手術后病例診斷仍是良性分葉狀腫瘤。惡性病例中有1 例為高度惡性，手術后3 個月局部胸壁復發(fā)加肺、骨、肝全身轉移，術后9 個月死亡;其余3 例惡性病例已經(jīng)分別隨訪4.5 a、5 a 和6 a 無轉移復發(fā)。交界性病例7 例已隨訪1 ～7 a，無一例轉移復發(fā)。

1.5 免疫組化檢測及結果判斷 所有病例均作免疫組化檢測AE1/AE3、VIM、平滑肌肌動蛋白(Act)和Ki-67 的表達。采用免疫組化二步法，使用美國Roche公司的全自動免疫組織化學儀Benchmark Ventana 進行表達檢測，上述各種單克隆抗體購自上海長島生物技術有限公司。二抗和相關配套試劑購自美國Roche公司。以間質細胞中出現(xiàn)明顯的深棕色及棕黃色顆粒為陽性表達。表達結果的半定量評判標準為:陽性細胞占腫瘤細胞數(shù)比例≤5% 為(-);＞5% ～30% 為(+);＞30% ～60%為(++);＞60%為(+++)。

1.6 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 13.0 進行數(shù)據(jù)分析，率的比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法，檢驗水準α=0.05。

2 結果

46 例乳腺分葉狀腫瘤中，VIM 定位于細胞漿，所有病例均為陽性，表達在腫瘤間質細胞;Act 定位于細胞漿，在部分病例(36.96%，17/46)表達于間質細胞;AE1/AE3 在所有病例均無間質細胞表達(主要用于排除梭形細胞癌的鑒別診斷);Ki-67 定位于細胞核，平均陽性細胞指數(shù)在良性、交界性和惡性中分別為13%、28%和69%，其表達在三者之間差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)。見圖1 ～3。

圖1 VIM 在乳腺分葉狀瘤組織中的表達(×200)

圖2 Act 在乳腺分葉狀瘤組織中的表達(×200)

圖3 Ki-67 在乳腺分葉狀瘤組織中的表達(×200)

3 討論

3.1 術前臨床誤診的原因分析 46 例中術前臨床診斷為乳腺分葉狀腫瘤24 例，術前臨床診斷誤診率為47.83%。本組病例術前全部行鉬鈀影像學檢查，主要顯示圓形、橢圓形或分葉狀的高致密腫塊影，與周邊組織界限清晰，向周邊腺體有擠壓現(xiàn)象等。由于鉬鈀檢查在惡性分葉狀腫瘤和乳腺癌中無明顯差別，同時良性分葉狀腫瘤與乳腺纖維腺瘤影像學表現(xiàn)也無明顯的差異而導致誤診。本組病例術前也全部行彩色多普勒超聲檢查。彩色多普勒超聲可根據(jù)腫塊內部的血管生成來區(qū)分良、惡性，但是其也無法把多個乳腺纖維腺瘤融合狀態(tài)與良性乳腺分葉狀腫瘤相區(qū)別，故其檢查診斷準確率也不高。鉬鈀和超聲對乳腺分葉狀腫瘤的影像學檢查無特異性可能是導致術前誤診率高(本組誤診率為47.83%)的最主要原因。臨床發(fā)現(xiàn)乳腺“良性腫塊”并存在下列情況時，要想到分葉狀腫瘤的可能［1］:35 歲以上;腫塊生長較為迅速，尤其是長期穩(wěn)定的乳腺腫塊短時間內迅速增大;腫瘤直徑＞5 cm;多次手術后原位復發(fā)的“纖維腺瘤”;腫瘤導致皮膚變薄、靜脈怒張、局部皮膚潰爛和創(chuàng)口遷延不愈。

3.2 冰凍病理漏診率高的原因分析 本組46 例均為初次接受手術治療的病例，術中冰凍即確診為乳腺分葉狀腫瘤40 例，冰凍病理漏診率為13.04%。病理組織學主要從以下幾個方面區(qū)分3 級［2-3］:1)間質細胞密度:這是確定診斷的前提和必備條件。良性、交界性、惡性的增生程度隨等級的升高而有所增加。在良性分葉狀腫瘤中間質細胞的增生程度和上皮增生的程度相當，而在交界性和惡性中間質細胞呈過度增生，可在一個低倍視野看不到上皮成分，特別是惡性的增生程度更加顯著;2)瘤細胞異性型:良性分葉狀腫瘤間質細胞多無異型性，或僅伴有輕度異型，惡性者異型性顯著，而交界性則介于兩者之間;3)腫瘤的生長方式:一般良性呈膨脹性生長，交界性可有小點或灶性邊緣浸潤，而復發(fā)的交界性和惡性則表現(xiàn)出較大范圍的浸潤;4)核分裂相:良性1 ～2 個/10 HPF，交界性＞2 ～5個/10 HPF，惡性＞5 個/10 HPF。需要注意的是，在一些特殊情況下也要結合實際情況，如果異型性和邊緣浸潤很明顯或出現(xiàn)腫瘤性壞死，盡管核分裂相的計數(shù)不夠，也要診斷為交界性甚至惡性;5)異源性間質分化:良性和交界性可以看到軟骨、骨和脂肪化生，但非常少見;惡性者經(jīng)?？梢钥吹缴鲜龀煞值幕?，并且經(jīng)常可以見到異源性的肉瘤成分。因良性分葉狀腫瘤細胞密度低，核分裂相少，易與纖維腺瘤混淆，術中冰凍切片容易導致漏診。惡性分葉狀腫瘤因細胞分化差，冰凍切片時容易誤診為低分化癌等其他類型腫瘤，上述可能是導致乳腺分葉狀腫瘤冰凍病理漏診的主要原因。

免疫組化檢查有助于乳腺分葉狀腫瘤的診斷和鑒別診斷［3］，本組46 例均進行免疫組化染色，進行AE1/AE3、VIM、Act 和Ki-67 表達檢測。AE1/AE3 主要用于排除梭形細胞癌的鑒別診斷。VIM 和Act 的陽性表達有助于支持分葉狀腫瘤的病理診斷。Ki-67 平均陽性細胞指數(shù)在良性、交界性和惡性中分別為13%、28%和69%，Ki-67 的表達在三者之間差異有統(tǒng)計學意義，提示當分葉狀腫瘤的病理形態(tài)學表現(xiàn)出細胞密度、異型性和核分裂相等方面處于良性、交界性乃至惡性之間的“灰區(qū)”時，Ki-67 的表達結果檢測將具有非常重要的意義。但免疫組化無法在冰凍病理診斷時同步進行，顯然無助于降低術中冰凍病理的漏診率。

3.3 手術方式的選擇探討 有研究［4-5］認為，腫瘤復發(fā)主要原因為首次手術切除時切緣未達到干凈，大多認為，分葉狀腫瘤局部擴大切除至少需切除周圍1 cm的正常組織。如果術中發(fā)現(xiàn)腫瘤與胸肌粘連，應將腫瘤基底部分的胸肌一并切除。對于復發(fā)的患者進行第2 次切除，切緣應＞2 ～3 cm。如果無法保證乳腺的外形，則行乳腺切除術。腫瘤的局部復發(fā)率與外科術式有關［5-6］。本組46 例中有17 例我們僅進行了腫塊切除術，其中還包括1 例低度惡性病例，隨訪時間1 ～8 a，此17 例中僅1 例復發(fā)，為良性病例。由于本組例數(shù)不多，部分病例也是因為冰凍病理漏診，石蠟病理結果為良性乳腺分葉狀腫瘤后，動員再次行擴大手術范圍而患者不接受，但是結果卻還滿意。本組復發(fā)率較低。因此，外科術式的選擇值得商榷，特別是術后石蠟病理確診為乳腺分葉狀腫瘤的良性病例，再次擴大手術，從我們的本組結果來分析應該沒有必要，故我們主張對手術后石蠟病理良性乳腺分葉狀腫瘤病例，密切隨訪是首選。而對于乳腺分葉狀腫瘤低度惡性病例要選擇性處理，本組1 例低度惡性分葉狀腫瘤病例年齡僅為13 歲，不規(guī)則分葉狀的腫物幾乎占據(jù)了整個乳房，行腫塊切除后留下腺體組織很少，考慮到年齡發(fā)育等因素，依據(jù)青春期女性的復發(fā)率和轉移率較年輕婦女低，治療適當保守，因此我們未再進行擴大手術范圍的手術方式，目前已經(jīng)隨訪到了整5 a 且局部無復發(fā)。當然單純乳房切除術和腫塊切除加周邊腺體切除應是低度惡性分葉狀腫瘤首選［6-8］，本組該病例只是個案。分葉狀腫瘤高度惡性病例主要通過血行轉移，腋窩淋巴結陽性率僅為1% ～2%。常規(guī)腋窩淋巴結清掃沒有生存優(yōu)勢，除非發(fā)現(xiàn)有明確的腋窩淋巴結受累，一般不必行淋巴結清掃［9-10］，本組4 例惡性分葉狀腫瘤我們都行乳腺癌改良根治術，也都未發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結轉移。其中1 例手術后3 個月局部胸壁復發(fā)加肺、骨、肝全身轉移，術后9 個月死亡，轉移復發(fā)與手術方式無明確的相關。其余3 例高度惡性病例已經(jīng)分別隨訪到了4.5 a、5 a 和6 a 無轉移復發(fā)，故我們也認同除非發(fā)現(xiàn)有明確的腋窩淋巴結受累，一般不必行腋窩淋巴結清掃。

［1］沈鎮(zhèn)宙，邵志敏.乳腺腫瘤學［M］.上海:上海科學技術出版社，2005:383 -384.

［2］Fattanch A，Tavassoli，Peter devilee，et al. Tumors of the breast and female genital organs. WHO Classification of tumors［M］.2003:100 -103.

［3］許良中. 乳腺病理學［M］. 上海:上海醫(yī)科大學出版社，1999:197 -199.

［4］Roa JC，Tapia O，Carrasco P，Contreras E，et al. Prognostic factors of phyllodes tumor of the breast［J］. Pathol Int，2006，56(6):309-314.

［5］Mangi AA，Smith BL，Gadd MA，et al.Surgical management of phyllodes tumors［J］.Arch Surg，1999，134(5):487 -492.

［6］de Roos WK，Kaye P，Dent DM.Factors leading to local recurrence or death after surgical resection of phyllodes tumors of the breast［J］.Br J Surg，1999，86(3):396 -399.

［7］周易冬，孫強，黃漢源，等.乳腺分葉狀腫瘤14 例的診斷和治療［J］.中華普通外科雜志，2003，18(1):34 -35.

［8］谷元廷.乳腺分葉狀腫瘤的手術治療和預后［J］.中國普通外科雜志，2004，13(5):367 -369.

［9］葉海軍，王佳，史鳳毅，等.乳腺葉狀腫瘤局部復發(fā)、轉移因素分析［J］.遼寧醫(yī)學院學報，2009，30(3):220 -222.

［10］Belkacémi Y，Bousquet G，Marsiglia H，et al.Phyllodes tumor of the breast［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，70(2):492 -500.