78例原發(fā)系統(tǒng)性淀粉樣變性的臨床分析

饒 進(jìn)，林志美，殷 莉，李世云，熊 萍（成都大學(xué)附屬醫(yī)院血液科，成都 610081）

原發(fā)系統(tǒng)性淀粉樣變性（AL）是一種少見疾病，發(fā)病機(jī)制不詳，因臨床癥狀和體征無(wú)特異性，導(dǎo)致臨床診斷困難，常誤診和漏診從而延誤治療時(shí)機(jī)，大多數(shù)患者明確診斷時(shí)已經(jīng)是疾病后期，預(yù)后很差。本研究旨在通過(guò)近幾年國(guó)內(nèi)外的研究報(bào)道，對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，總結(jié)出該病的臨床特征、治療效果及影響預(yù)后的因素，為臨床對(duì)該病進(jìn)一步診治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料AL確診患者78例，男54例，女24例，男、女性比例為2.25∶1，年齡30～78歲，平均年齡為63.7歲。

1.2 方法利用萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed期刊、全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）等，檢索1996年1月到2009年12月國(guó)內(nèi)外報(bào)道的關(guān)于AL文獻(xiàn)，最終收集到41篇78例患者。所有患者均排除繼發(fā)性和遺傳性淀粉樣變性，根據(jù)組織活檢剛果紅染色，尿或血清免疫固定電泳或游離輕鏈、Kappa／Lambda比例異常，受累臟器免疫化學(xué)染色或免疫熒光檢測(cè)及骨髓涂片鏡檢等檢查明確診斷為AL。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用RevMan4.2版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，對(duì)患者一般狀況、臨床特點(diǎn)、輔助檢查方法及治療等，按照統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行歸納。

2 結(jié) 果

2.1 臨床表現(xiàn)共有78例患者入選，53例患者（68%）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分較好，在0～1之間。25例患者（32.1%）ECOG評(píng)分大于或等于2分。心臟受累患者有47例（60.2%），其中10例（12.8%）得到活檢證實(shí)。根據(jù)美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（NYHA），充血性心力衰竭2～4級(jí)（G2～G4）有37例，占總數(shù)的47.4%；49例患者腎臟受累，其中44例活檢證實(shí)。其他器官受累所占比例分別為：胃腸道20例（25.6%），自主神經(jīng)9例（11.5%），周圍神經(jīng)8例（10.2%），軟組織10例（12.8%），肺2例（2.8%）。35.9%的患者只有1個(gè)臟器受累，而近65%為2個(gè)以上臟器受累，見表1。

2.2 輔助檢查只有12.8%的患者骨髓漿細(xì)胞比例超過(guò)30%。60例患者中有27例（45.0%）血β微球蛋白大于3.5 mg／L。尿蛋白定量大于1.0g／d的有47例（60.3%）；大于3.5g／d的26例（33.3%）。34例檢測(cè)了N末端腦鈉肽（NTProBNP），平均值為2 014.50pg／mL（參考值：年齡小于50歲男性為0～88pg／mL，女性為0～153pg／mL。年齡大于50歲男性為0～194pg／mL，女性0～222pg／mL）。完成心臟彩色多普勒超聲78例，心臟受累47例，見表2。

表1 患者的臨床表現(xiàn)

表2 輔助檢查［n（%）］

續(xù)表2 輔助檢查［n（%）］

2.3 治療及預(yù)后AL接受治療的有70例患者，主要方案是以地塞米松為基礎(chǔ)的方案［VAD（長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松），大劑量地塞米松，環(huán)磷酰胺加地塞米松，美法侖加地塞米松］占36.3%。其次是烷化劑類加強(qiáng)的松（35.3%），沙利度胺聯(lián)合化療（18.0%），硼替佐米聯(lián)合化療（8.0%）。血液學(xué)緩解者有21例（30.0%），其中完全緩解者7例（10.0%），受累器官治療后有反應(yīng)者18例（25.7%），7例患者進(jìn)行了異基因干細(xì)胞移植，57.0%達(dá)血液學(xué)緩解，14.3%有器官治療反應(yīng)。資料分析總體生存期為22.6個(gè)月（0.3～87月）。

2.4 患者不同狀況對(duì)預(yù)后的影響心臟受累患者預(yù)后明顯差于未受累患者，多個(gè)臟器的受累比單臟器受累預(yù)后差，ECOG評(píng)分大于或等于2分的患者預(yù)后差于小于或等于1分，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.5 治療對(duì)預(yù)后的影響對(duì)治療有血液學(xué)反應(yīng)者生存期長(zhǎng)于無(wú)反應(yīng)者，采用新藥的治療生存期長(zhǎng)于傳統(tǒng)化療方案，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

3 討 論

AL是一種罕見疾病，缺乏大樣本量的流行病學(xué)研究。英國(guó)流行病學(xué)研究顯示，該地區(qū)發(fā)病率約為0.3／10萬(wàn)，發(fā)病高峰在60～79歲［1］。AL是異常克隆性漿細(xì)胞增生，導(dǎo)致單克隆免疫球蛋白輕鏈生成增加，并以不溶性淀粉樣纖維形式沉積于各組織器官，導(dǎo)致各器官功能障礙［2］。AL無(wú)臨床特異性表現(xiàn)，根據(jù)累及器官，可以表現(xiàn)為水腫、呼吸困難、蛋白尿或泡沫尿、乏力、腹瀉、頭昏或暈厥、周圍神經(jīng)病變、上腹部不適、胃腸道出血等，常被誤診為其他疾病。這就要求臨床醫(yī)生提高警覺(jué)，一旦患者出現(xiàn)以下情況就需考慮AL：（1）非糖尿病性腎病綜合征；（2）非缺血性心肌病和心肌肥厚；（3）肝臟長(zhǎng)大或堿性磷酸酶升高；（4）出現(xiàn)單克隆丙種球蛋白合并自主神經(jīng)和感覺(jué)神經(jīng)異常、無(wú)誘因的乏力、水腫、消瘦等［3-5］。一旦考慮AL就需要通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查，骨髓穿刺／活檢、血清和尿蛋白電泳及免疫固定電泳、血清游離輕鏈測(cè)定（FLC）來(lái)確定是否存在異常的克隆漿細(xì)胞。本次回顧性分析中，發(fā)現(xiàn)有63例（80.7%）患者通過(guò)蛋白電泳和免疫固定電泳檢測(cè)到血清或尿中有M蛋白，kappa單克隆輕鏈型有18例（23.1%）、Lambda有49例（77.8%）；20例患者進(jìn)行了血清游離輕鏈的測(cè)定，16例患者出現(xiàn)Kappa／Lambda比例異常；有6例患者在采用免疫固定電泳（IFE）和蛋白電泳（PE）檢測(cè)時(shí)未能發(fā)現(xiàn)單克隆免疫球蛋白帶，采用血清游離輕鏈測(cè)定，結(jié)果顯示為異常。這些結(jié)果提示血清FLC測(cè)定聯(lián)合IFE和PE可以提高AL的診斷率，對(duì)臨床診斷和疾病管理有極大益處，并且在對(duì)微小殘留病、早期化療反應(yīng)以及患者病情的評(píng)估方面有指導(dǎo)意義。近年來(lái)聯(lián)合血清FLC測(cè)定使AL的檢出率明顯提高，目前已將血清FLC指標(biāo)作為AL患者診斷及療效評(píng)估的重要標(biāo)準(zhǔn)［6］。此外在考慮AL時(shí)還要完善心電圖、心臟彩超、24h尿蛋白定量、生化、胃腸道等檢查以明確臟器是否受累及受累的情況。在本次回顧性分析發(fā)現(xiàn)，心臟和腎臟是最易受累臟器（比例分別為60.2%，62.8%），這與國(guó)外的報(bào)道相符［7-8］。但這些變化也均無(wú)臨床特異性，此時(shí)若高度考慮AL病，可以對(duì)受累器官行活檢。

早期診斷、疾病治療反應(yīng)檢測(cè)及受累器官功能評(píng)估，可有效提高AL患者的生存期。由于該病發(fā)病機(jī)制不清楚，所以在治療上仍參考多發(fā)性骨髓瘤的治療方案，以減少惡性漿細(xì)胞克隆為主［9-10］，但AL又和多發(fā)性骨髓瘤存在很大區(qū)別。多發(fā)性骨髓瘤的腫瘤負(fù)荷決定了臨床進(jìn)展，而AL腫瘤負(fù)荷并不重，本回顧性分析中82.1%患者骨髓漿細(xì)胞比例小于30%，該病的臨床進(jìn)展主要取決于器官受累的類型和程度?；颊吣挲g、受累器官及數(shù)量、ECOG評(píng)分、化療后是否達(dá)血液學(xué)緩解是影響預(yù)后的因素，其中心臟受累及受累程度是影響預(yù)后的獨(dú)立因素［11］。AL傳統(tǒng)治療仍然是以烷化劑和地塞米松為基礎(chǔ)，近年來(lái)干細(xì)胞移植及新的藥物治療方案如硼替佐米、沙利度胺、雷那度胺、Pomalidomide聯(lián)合化療用于治療AL有明顯的療效［12］。

綜上所述，AL臨床表現(xiàn)多樣化，易被誤診為其他系統(tǒng)疾病，需要提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，早期確診及治療，可有效提高患者生存質(zhì)量及生存時(shí)間。

［1］Pinney JH，Smith CJ，Taube JB，et al.Systemic amyloidosis in England：an epidemiological study［J］.Br J Haematol，2013，161（4）：525-532.

［2］張之南，單淵東，李蓉生，等.協(xié)和血液病學(xué)［M］.北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2004：526-527.

［3］Dispenzieri A，Kyle R，Merlini G，et al.International myeloma working group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders［J］.Leukemia，2009，23（2）：215-224.

［4］Merlini G，Seldin DC，Gertz MA.Amyloidosis：pathogenesis and new therapeutic options［J］.J Clin Oncol，2011，29（14）：1924-1933.

［5］Michael M，Kastritis E，Delimpassi S，et al.Clinical characteristics and outcome of primary systemic light-chain amyloidosis in Greece［J］.Clin Lymphoma Myeloma Leuk，2010，10（1）：56-61.

［6］Palladini G，Kyle RA，Larson DR，et al.Multicentre versus single centre approach to rare diseases：the model of systemic light chain amyloidosis［J］.Amyloid，2005，12（2）：120-126.

［7］Hazenberg BP.Amyloidosis：a clinical overview［J］.Rheum Dis Clin North Am，2013，39（2）：323-345.

［8］Kyle RA，Greipp PR，O′fallon WM.Primary systemic amyloidosis：multivariate analysis for prognostic factors in 168cases［J］.Blood，1986，68（1）：220-224.

［9］Palladini G，Russo P，Lavatelli F，et al.Treatment of patients with advanced cardiac AL amyloidosis with oral melphalan，dexamethasone，and thalidomide［J］.Ann Hematol，2009，88（4）：347-350.

［10］Kastritis E，Anagnostopoulos A，Roussou M，et al.Treatment of light chain（AL）amyloidosis with the combination of bortezomib and dexamethasone［J］.Haematologica，2007，92（10）：1351-1358.

［11］Wechalekar AD，Lachmann HJ，Offer M，et al.Efficacy of bortezomib in systemic AL amyloidosis with relapsed／refractory clonal disease［J］.Haematologica，2008，93（2）：

［12］Wechalekar AD，Goodman HJ，Lachmann HJ，et al.Safety and efficacy of risk-adapted cyclophosphamide，Thalidomide，and dexamethasone in systemic AL amyloidosis［J］.Blood，2007，109（2）：457-464.