骨細胞的NOS信號轉導通路及其研究進展

摘要：機械應力刺激可對骨組織的骨形成及骨重塑過程產生重要影響，機械應力刺激作用于骨骼后，可在骨組織內部產生一系列局部信號，其中能被骨細胞識別并接收的幾種主要信號形式為細胞變形、流體剪切應力及流動電勢，這些局部信號作用于骨細胞后，骨細胞通過數個信號轉導通道將其接收并轉化為細胞能夠識別的一系列生化信號，NOS信號轉導通道就是其中一個較為重要的信號轉導通道，本文綜合了國內外近年來的一系列實驗研究成果，對骨細胞的NOS信號轉導通道及其研究進展作一綜述。

關鍵詞：流體剪切應力；機械應力；NOS信號轉導通道；骨細胞；一氧化氮合成酶

1892年Julius Wolff提出了著名的Wolff定律，揭示了機械應力刺激可對骨組織的形態及結構產生重要影響，然而Wolff定律只是一個結論，并沒有說明該定律的具體作用機制。骨組織是如何識別并接受機械應力刺激信號？并將該信號轉化為骨骼細胞內的信使分子從而影響骨組織的結構及功能？這些問題目前尚未明確。為明確Wolff定律的作用機制，無數學者進行了大量的實驗，發現了數個骨骼細胞接受并轉化機械應力刺激的信號轉導通道，NOS信號轉導通道就是其中一個重要的通道。

1機械應力刺激作用于骨組織后轉化的幾種局部信號方式

機械應力作用于骨骼后，引起骨組織的微觀結構的改變，產生一系列局部信號，這些局部信號被骨細胞及成骨細胞接收后，通過一系列信號轉導途徑轉化為生化信號，通過改變細胞基因表達等途徑，引起細胞的一系列變化。目前公認的能夠被骨組織中應力敏感細胞感受的幾種局部信號形式為：①細胞變形：機械應力刺激作用于骨組織后，引起骨基質形變，進而引起骨組織中應力敏感細胞的形變，細胞的形變可引起細胞的一系列生化反應。②流體剪切應力：骨細胞存在于骨陷窩內，骨細胞有大量樹突，這些樹突存在于骨小管內，骨陷窩及骨小管構成了陷窩-骨小管系統，這個系統內存在著組織間液，當骨組織受到機械應力刺激后，會產生基質形變，繼而導致陷窩-骨小管系統內的組織間液產生壓力梯度，進而在壓力梯度的作用下骨細胞周圍的組織間液產生流動，形成對骨細胞的流體剪切應力[1]。③陷窩-骨小管系統內的組織間液流動時產生的流動電勢：骨基質陷窩及骨小管表面帶有負電荷，陷窩-骨小管系統內的組織間液在流動時其中的陽離子會被吸附到骨基質，從而形成了沿著組織間液流動方向的電位[2]。

2 NOS信號轉導通路

骨細胞在受流體剪切應力刺激后在G蛋白及Ca2+的參與下會釋放NO，NO可激活cGMP依賴的蛋白激酶（PKG）信號轉導通路，對內平衡的調節及骨發育起重要作用[2]。NOS有三種異構形式，分別為：NOS I、NOS II、NOS III，其中NOS I、NOS III為結構型，NOS II為誘導型，NOS可將L-精氨酸轉化為NO，NO對成骨細胞有兩種截然相反的作用，快速高濃度釋放的NO抑制成骨細胞增殖并且誘導成骨細胞凋亡，緩慢低濃度釋放的NO則可刺激成骨細胞增殖[3]。Mancini等[4]通過實驗證實NO的該兩種不同作用均由第二信使cGMP介導。此外，NO尚有其他作用，現已證實NO可抑制骨細胞的凋亡，還可促進破骨細胞的退化及凋亡[5]。McAllister TN等[6]通過實驗觀察到，流體剪切應力誘導的成骨細胞NO釋放呈現出明顯的兩種形式，短暫的流體剪切應力導致短暫高濃度的NO釋放，而持續穩定的流體剪切應力導致持續低濃度的NO釋放，G蛋白抑制劑及鈣螯合劑都可阻斷流體剪切應力導致的短暫高濃度釋放，但不影響持續低濃度釋放，G蛋白激動劑可促進NO的釋放，鈣離子載體促進短暫高濃素NO釋放，但不影響持續低濃度釋放，McAllister推論，成骨細胞含有兩種對流體剪切應力敏感的NOS通路，一種為G蛋白及鈣依賴性通路，其控制流體剪切應力導致的短暫高濃素釋放，另一種為G蛋白及鈣非依賴性通路，其控制流體剪切應力導致的持續低濃度釋放。Klein等[7]實驗發現，使用NOS競爭性抑制劑L-NAME不僅可以抑制流體剪切應力導致的NO釋放增加，也阻斷了PGE2釋放的增加，這提示這兩條通路存在交叉。

3總結與展望

綜上所述，機械應力刺激信號作用于骨組織后，骨組織中產生三種局部信號，骨細胞接收這些局部信號后，可激活NOS信號轉導通路，通過增加NO的釋放，從而對骨組織的代謝及結構產生一系列影響，然而，由于該信號轉導通道涉及眾多信號分子，導致了相關研究的復雜性和艱巨性。目前該方面的相關研究取得了大量的新成果，但仍有許多機制尚未明確，尚需進一步的理論探索及實驗研究。

參考文獻：

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編輯/申磊