糖尿病與肺疾病

糖尿病是以慢性血糖水平增高為特征的代謝性疾病，可引起大血管病變（累及心臟、腦血管疾病和周圍血管疾病等），還可引起微血管病變，累及腎臟、視網膜和神經病變等。隨著研究的深入，糖尿病與肺部疾病的關系越來越受到關注。本文將就糖尿病與多種肺疾病的關系做一綜述。

1 糖尿病與肺部感染

糖尿病患者容易出現感染，以肺部感染為主，隨著年齡增長患病率也提高。肺部感染占糖尿病合并感染的45%，其病死率可達41%[1-2]。2個多中心的觀察性隊列研究GenIMS和Health研究均發現肺炎患者中糖尿患者較非糖尿病患者在感染1年內的病死率更高（HR分別是1.41和1.87）[3]。

糖尿病易并發肺部感染可能與以下因素有關：高糖有利于細菌生長繁殖；使白細胞吞噬殺菌能力降低，免疫功能失調；糖尿病引起肺部中小血管功能形態異常，微循環障礙，對肺部感染的反應減弱；肝臟轉化維生素A的能力降低，體內缺乏維生索A，氣道粘膜的完整性和抗病能力均受到損害等。同時，患者合并的血管、腎臟、心血管疾病以及對這些疾病的干預均會導致感染發生率和復雜性增加。

糖尿病合并肺部感染有以下臨床特征：①起病隱匿。不少患者呼吸道癥狀缺乏或不明顯，可能僅表現為萎靡不振，食欲減退等；②感染惡化血糖控制。肺部感染使機體處于應激狀態，兒茶酚胺等升糖激素分泌增多，胰島素分泌受到抑制，組織細胞利用糖減少，引起血糖進一步升高，容易誘發酮癥、高滲昏迷等急性并發癥；③肺部感染的糖尿病患者的致病菌多以G-桿菌為主并易出現多重耐藥。G-桿菌中主要是肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單孢菌、大腸埃希菌；④部分糖尿病患者以肺部感染為首發癥狀，故呼吸系統感染者應用抗感染治療效果不佳時，應警惕有無糖尿病。

糖尿病并發肺部感染的臨床治療主要有4個要點：①控制血糖。血糖控制良好有利于感染的控制，因此原則上應及時使用胰島素強化治療：一方面能盡快降低血糖，避免或糾正酮癥；另一方面已證實胰島素在全身嚴重的炎癥性疾病中具有潛在的抗炎益處；②經驗性選擇涵蓋對G-桿菌有效的抗生素聯合抗感染治療，并及早積極留取病原學標本以便根據藥敏結果及時調整抗生素進行目標性治療；③兼顧患者肝腎功能，少用或避免腎毒性藥物；④積極改善機體營養狀況，加強支持治療；⑤糖尿病患者對肺炎球菌和流感疫苗的反應較好，對其進行及時和適當的免疫接種也是預防肺炎和流感的經濟有效方法。

2 糖尿病與肺結核

目前，我國糖尿病和結核病疾病負擔均較高。2010 年數據顯示，成年人中糖尿病和糖尿病前期患病率分別達9.7% 和15.5%，全國估計有100 萬例結核病患者。近年研究顯示DM患者合并肺結核的發病率為19.3%～24.1%[4]。越來越多的證據表明，糖尿病與結核病關系密切。

一方面，糖尿病增加結核病的發生風險，并且惡化結核病的臨床表現、影響對抗結核治療的反應。Copenhagen大學最近的研究顯示[5]，糖尿病患者發生結核病的風險是普通人的四倍，而且糖尿病患者在抗結核治療過程中發生死亡的風險是普通人的五倍。此外，有研究報道[6]糖尿病患者更容易出現對抗結核治療的多重耐藥，治療療程更長。DM患者易合并結核的可能機理有：在高血糖狀態下，DM患者免疫力降低，有利于細菌感染增殖；在糖代謝紊亂基礎上易形成脂代謝紊亂，使膽固醇升高，而膽固醇是結核桿菌生長繁殖的重要營養素；DM患者多有蛋白質代謝紊亂，蛋白質缺乏可降低機體抵抗力，不利于結核桿菌清除。另外，瘦素降低、轉化生長因子13與自殺相關因子配體及氧化應激平衡失調等均可使DM合并肺結核患者難以治愈。

另一方面，結核病又可加重血糖代謝紊亂。2010年我國在8000多例登記結核病的患者中篩查糖尿病，發現12.4%伴糖尿病，新檢出的糖尿病和空腹血糖受損（IFG） 分別占2.9%和7.8%。最近，Vijay等[7]對印度800多名肺結核患者的研究顯示，近50%的肺結核患者同時患有糖尿病或是糖尿病前期，并且男性肺結核患者發生糖尿病的風險更大，而且近50%這兩種疾病都有的患者的肺結核具傳染性。

糖尿病患者并發肺結核時有幾個臨床特點：①進展迅速、范圍廣。其病變常為滲出性、干酪性的改變，可呈大片狀、巨塊狀，好發于肺門區及中下肺野，炎癥程度重，病變進展快、范圍廣，易形成空洞，因此容易產生自發性氣胸、肺出血等并發癥；②常起病隱匿，臨床表現不典型；③治療難度大，療效差；④預后兇險。

由于兩病相互影響，因此原則上堅持兩病同時治療，在正規抗結核治療的同時，積極控制糖尿病，并充分考慮藥物的相互影響及不良反應的疊加（例如無糖尿病者的血清利福平水平至少為糖尿病患者的2倍以上；由于與利福平的相互作用，糖尿病患者口服降糖藥需加大劑量；維生素B6被推薦預防異煙肼所致神經損害等）。一般首先考慮胰島素治療，待血糖穩定病情好轉后再逐步改用胰島素加口服降糖藥的聯合療法。此外，肺結核和糖尿病均是營養消耗性疾病，兩病合并時低蛋白血癥發生率更高，是導致痰菌陰轉率降低的原因之一，必要的營養輔助治療有助于提高治療效果，并且避免低血糖發生[8]。

鑒于糖尿病患病率不斷穩步增加而肺結核威脅也越來越大，有必要在這兩類患者中進行雙向篩查，有助于早期診斷，更好地治療控制這兩種疾病。

3 糖尿病與肺間質纖維化

早在20世紀70年代，Schuyler等首次報道沒有肺部疾患、過敏及吸煙史的1型糖尿病青年患者的一氧化碳彌散量（DLCO）、肺彈性回縮力、肺容量、最大用力呼吸量等肺功能試驗降低，首次提出肺臟可能是糖尿病的靶器官之一，糖尿病患者存在肺功能異常。近期Van den Borst[9]等對包含3182例糖尿病患者及27080名對照的40個臨床研究進行薈萃分析，發現無論是1型還是2型糖尿病，無論是成人還是兒童糖尿病患者，糖尿病肺功能的改變主要是限制性肺功能障礙。而且國內外大多數研究支持糖尿病是肺DLco（一氧化碳彌散量）下降、彌散功能減低的獨立風險因素，并且糖尿病病程越長，合并糖尿病微血管并發癥越多、時間越長，血糖控制情況越差，肺彌散功能受損害程度就越重[10-11]。

目前多數學者認為，糖尿病患者肺彌散功能減退和換氣功能受限可能歸因于肺泡和毛細血管壁增厚以及間質增寬，以上表現均為肺間質損傷和纖維化的標志。因此，糖尿病患者發生限制性肺功能障礙的風險較高，提示存在肺纖維化的進程。

4 糖尿病與睡眠呼吸暫停

睡眠呼吸暫停（OSA）主要表現為睡眠時打鼾并伴有呼吸暫停和呼吸表淺，夜間反復發生低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠結構紊亂，導致白天嗜睡，出現心、腦、肺血管并發癥乃至多臟器損害，嚴重影響患者的生活質量和壽命。

OSA在2型糖尿病患者中很常見，兩者在臨床、流行病學和發病機制方面具有相關性，且獨立于肥胖之外。

糖尿病患者中OSA的發病率明顯增加，可達23%～77%，是正常人群的3～4倍，并且伴有自主神經病變的糖尿病患者較無自主神經病變的糖尿病患者睡眠呼吸暫停。而在睡眠呼吸暫停患者中，超過40%會合并糖尿病，但新發糖尿病的比例尚不明確。

研究表明OSA是2型糖尿病的獨立危險因素并與2型糖尿病的最終預后有關，并且糖尿病患者的睡眠片段和睡眠質量是HbA1c的重要預測指標；同時，2型糖尿病也是發生嚴重睡眠呼吸暫停的獨立危險因素。有研究發現與無OSA的患者相比，輕、中、重度OSA患者的校正糖化血紅蛋白（HbA1c）分別升高1.49%、1.93%和3.69%[12]，說明OSA嚴重程度增加與血糖控制差相關。此外，校正肥胖參數后，OSA嚴重程度還與胰島素抵抗程度相關。

目前認為OSA可導致和加重2型糖尿病的機制主要有：①交感神經活性增強；②間歇性低氧；③下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）功能失調；④全身性炎癥反應；⑤脂肪細胞因子的改變，如瘦素水平升高和脂聯素水平降低；⑥睡眠剝奪。以上因素均可導致胰島素抵抗。此外，糖尿病所致的自主神經功能失調亦可增加OSA的危險，形成惡性循環。

鑒于二者的密切聯系，美國臨床內分泌醫師學會（ACCE）于2011年公布的糖尿病綜合治療方案指南中首次提出應該重視糖尿病患者睡眠呼吸暫停的診斷與治療。建議成人尤其是50歲以上的男性2型糖尿病患者應常規進行阻塞性睡眠呼吸暫停篩查，如果證實患病，應及早進行CPAP治療。而對于OSA患者，應常規篩查代謝性疾病以及2型糖尿病。

5 糖尿病與COPD

慢性阻塞性肺病（COPD）是氣流受限不完全可逆、呈進行性發展的慢性疾病，與肺部對有害氣體或顆粒的異常炎癥反應有關。COPD患者中約有1.6%～16%合并糖尿病[13]。隨著人口老齡化，COPD合并DM的人數逐漸上升。

一些研究發現，COPD可能是糖尿病的獨立危險因素。文獻報道[14]GOLD分期為3或4期的COPD患者的糖尿病發生率升高（OR 1.5），在女性中更明顯。據推測，COPD患者中糖尿病風險增加可能與糖皮質激素的應用、低氧、炎癥反應相關。

COPD與DM相互聯系，相互影響。當COPD患者合并有DM時，免疫功能低下，容易伴發上呼吸道感染，進而導致COPD病情的惡化。而COPD可以導致患者的氧分壓降低，低氧血癥，進一步加重患者代謝紊亂，形成惡性循環。合并糖尿病的AECOPD（COPD急性加重）患者臨床特點有：臨床癥狀更重，住院時間更長，住院期間病死率更高，合并的肺部感染更難以控制，革蘭氏陰性桿菌的感染頻率更高，疾病預后更差。Baker等的臨床研究提示：AECOPD患者血糖升高與臨床不良預后相關，并且血糖每升高lmmol/L，出現不良預后的絕對值增加15%。對于該類患者臨床治療在急性期的關鍵是嚴格控制血糖，選擇合適的抗生素。有研究發現，在糖尿病合并COPD患者中，糖尿病相關住院風險在使用高劑量糖皮質激素時明顯增高。因此在治療此類患者時，需要不斷改變糖皮質激素用量，以確保使用最低有效劑量，同時應觀察適當的治療反應。

6 糖尿病與肺癌

近年的研究提示糖尿病與多種惡性腫瘤的發生相關，并且肥胖的腫瘤患者復發和死亡的風險升高。那么，糖尿病與肺癌是否直接關聯呢。

一些流行病學調查研究并不支持肺癌的發生率或死亡率受到糖尿病或肥胖的影響。例如：2005年Hall等[15]對英國66848例肺癌患者進行調查，發現其中0.163%的患者在患肺癌之前就診斷了糖尿病，而診斷肺癌后才發現糖尿病的患者占0.205%，表明糖尿病與肺癌的發生沒有直接關系。2010年Ehrlich等[16]對美國加利福尼亞北部121886例患有肺部疾病患者的回顧性研究也發現糖尿病與肺癌的發生無直接關系。

然而，2012年Lee等[17]對34個相關研究（10個病例-對照研究、24個隊列研究）進行了薈萃分析，結果表明糖尿病是肺癌發生的獨立危險因素，特別是女性糖尿病患者風險更高。還有Varlotto等[18]通過隊列研究發現糖尿病是非小細胞肺癌患者術后局部復發的獨立危險因素。因此，糖尿病對肺癌發生率的影響還有待大規模的前瞻性研究進一步證實。

7 糖尿病與囊性纖維化

囊性纖維化（CF）是高加索人群最常見的常染色體隱性遺傳病。19世紀60年代，人們發現糖尿病是CF的并發癥之一。囊性纖維化相關糖尿病（CFRD）的患病率和發病率隨年齡增長而明顯增加，其在青少年和超過40歲的成年CF患者中的發生率分別約為20%和40%～50%。

CFRD主要發病機制是胰腺纖維化、脂肪浸潤，胰腺β細胞破壞減少，胰島素分泌缺乏。在某些臨床情況中胰島素抵抗也參與了CFRD的發病。

CFRD常無特異臨床表現。由于胰島素分泌缺乏，特別是餐時胰島素缺乏、分泌延遲，常表現為空腹血糖正常，而餐后血糖明顯升高，并且，胰島素分泌延遲也易導致低血糖發生。

由于HbA1C及其他試驗在診斷CFRD上均表現欠佳，OGTT被選定為CFRD的篩查試驗。指南推薦10歲以上的CF患者每年應行75gOGTT篩查試驗，并根據ADA的糖尿病診斷標準確診CFRD。

GFRD與體重下降、蛋白質分解、肺功能下降及死亡率增加相關。有研究發現CFRD患者的肺功能較無糖尿病的CF患者明顯減低[19]。另一項研究顯示CFRD患者死亡風險與HbA1C相關，HbA1C超過6.5%的患者死亡風險增加3倍[20]。美國的一個大樣本隊列研究發現CFRD女性患者的中位生存期減少了17年，男性生存期無明顯減少[21]。但也有其他研究發現CFRD對生存率的威脅無明顯性別差異[22]。

慢性并發癥方面，CFRD患者有同樣的微血管并發癥風險。1項在病程超過10年的 CFRD患者中的研究顯示，伴有視網膜病變和/或白蛋白尿的患者平均HbA1C水平為8.0%，而無眼病或腎臟改變的患者平均HbA1C水平為5.8%，伴有微血管并發癥的患者中HbA1C水平≥7.0%者占83%[23]，這與來自普通糖尿患者群的研究數據一致。但CFRD大血管并發癥罕見。

目前，胰島素是被推薦的唯一治療藥物。許多研究證實胰島素治療可改善CFRD患者的預后，包括改善肺功能、營養狀態，提高生存率。對有家族史的CFRD患者通常采取標準的基礎-餐時胰島素治療方案。口服降糖藥物的臨床數據有限，研究顯示不如胰島素有效。

為降低微血管并發癥的風險，絕大多數CFRD患者HbA1C的治療目標值應≤7%，但個體化目標也非常重要。此外，GFRD患者應當每3個月監測1次HbA1C。

8 肺移植與糖尿病

器官移植與糖尿病存在關聯。一方面，移植后糖尿病（PTDM）是實體器官移植術后常見并發癥之一，多與免疫抑制劑的使用有關。據報道，PTDM的發生率約為31.3%～35.4%[24-25]。一些回顧性研究發現高齡、男性、肥胖、反復排異反應、囊性纖維化是PTDM發生的高危因素[25-26]。

另一方面，糖尿病使肺移植術后死亡風險性增加。Kathryn Hackman等[27]報道，在大規模肺移植中心進行的一項包括287例患者的回顧性研究顯示，有糖尿病的接受肺移植患者（包括肺移植前及之后診斷的），其死亡風險是無糖尿病的肺移植患者的約5倍。因此，研究者建議對接受肺移植的患者進行早期糖尿病篩查，積極有效管理血糖可能有助于提高術后存活率。

總之，糖尿病患者容易合并多種肺部疾病，當糖尿病患者發生肺部病變時除了積極治療肺部病變，控制血糖仍是治療的重點 。

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編輯/蘇小梅