膽石癥成因的分子生物學機制研究現狀

膽石癥是我國的一種常見病，近年來有逐年升高趨勢。按結石所含的成分，分為3類：膽固醇結石、膽色素結石、混合型結石，其中以膽固醇結石最為多見。膽石癥易受各種因素的影響而反復發作， 對人群健康的危害日益嚴重。有資料表明：人群中有 8% ～11% 的人患有膽石癥[1-2]， 我國成年人群膽石癥的患病率也較高[3]。有關其危險因素， 國內外開展了不少研究， 發現年齡 、性別 、飲食、代謝以及地理環境因素等與之有關[13]， 但確切的病因和發病機理尚不十分清楚。

1 膽石癥的危險因素

目前研究表明，膽石癥的危險因素大致分為3類：①飲食結構，膽石癥患者往往多油膩飲食如動物脂肪、油煎食物、肉食、奶油等和早餐不規則等；②患者自身的因素， 如不適當的減肥、多孕產次、高血脂和高血壓或女性、年齡、肥胖和體質量指數增加等；③遺傳因素，流行病學研究顯示膽石病的家族聚集性。美國中西部帶北歐白人血統家庭的膽石病遺傳度為0.29 [14]。國內楊松[15]等報道317個家系的膽石病遺傳度為0. 22。上海瑞金醫院于 2000 年研究本地區93個漢族家系， 發現膽石患病率為54%，是人群患病率（5. 6%） 的近10倍， 具有明顯的常染色體顯性遺傳和延遲遺傳的特點[11]。此外也有研究證實一些疾病：如慢性肝病 （肝硬化、脂肪肝）、糖尿病、胃切除術、十二指腸憩室等也是膽石病發病的危險因素。

2 膽石癥形成的遺傳因素

膽石癥的形成機制極其復雜，受遺傳因素和環境因素等多方面綜合影響，其中遺傳因素已受到越來越多的重視。多數學者認為：膽石病是以常染色體顯性延遲遺傳為特點，具有遺傳傾向的一種多基因遺傳病，其中多個基因的微效累積影響和后天的環境因素在其發病過程中起主要作用[11-12]。在多種不同且不可知的基因和環境相互作用下會導致膽結石的發生，經過多個實驗研究人、人和家屬以及動物發現膽固醇結石病具有一定的遺傳性。曾經有專家研究近交系的小鼠，從中得知首個小鼠致石基因基因[16]，也因此把研究方向轉向了膽固醇結石病在遺傳方面的研究 。在研究小鼠的實驗中發現，在易成石小鼠和抗成石小鼠的子代中，膽石癥遺傳癥狀為顯性。因為喂養飼料導致結石的小鼠膽汁中膽固醇與膽汁酸之比以及膽固醇與卵磷脂之比都有明顯的升高并達到了飽和狀態，而膽固醇的溶解或者是沉淀則由膽固醇的濃度以及它與卵磷脂膽汁酸的比值決定，當比值達到一定時，結石就會形成，一旦新的成石基因功能出現異常或者是不穩定情況也會導致膽固醇磷脂和膽汁酸鹽比例出現不協調，膽固醇達到飽和的狀態而促使結石形成。

3 致石基因的研究

致石基因的研究是膽石癥研究的深入，是膽石癥在分子生物學研究的方向，也是人類攻克自身疾病的追求， 同時反映了當今分子生物學發展以及人類基因組計劃的科研方向。早在19世紀中葉就有學者提出膽石病具有遺傳性的觀點。Mc Connell也提出膽石病具有遺傳性的特點，并認為膽石病是多基因遺傳病。膽石病發病率在本家系高達53 .24%，是普通人群患病率的4～5倍， 遺傳度在I 級親屬達138%±7%，同卵雙生子同病率100%[17]。通過系譜分析，發現患病機會在男女之間是均等，未出現隔代遺傳現象，符合常染色體顯性遺傳特點。

膽石癥的發生可由多種未確定基因和環境的復雜相互作用所形成。通過對人群、家系和動物研究提示膽固醇結石病具有遺傳性。1995年Paigen和Cnrey 等利用近交系小鼠， 發現了首個小鼠致石基 因） L i t h 1基因，由此開始了膽石病在遺傳基礎方面的研究[4]。實驗中發現， 在易成石小鼠和抗石小鼠的子代中， 膽石癥具有顯性遺傳性狀， 而且在135個子代小鼠 中102個形成膽石， 成石與未成石之比在 3：1， 提示膽石病為多基因遺傳， 至少有2個以上基因控制結石病發生， 因為在子代鼠中成石和不成石之比不在 1：1 單基因遺傳范圍內。在對成石小鼠進行基因掃描也證實， 至少有兩個基因和膽石病連鎖， 發現2號染色體D2 M i t 1 1 和D2 M it6 6 存在小鼠致石基因， 因此命名為L ith1基因[19]。 此后又相繼發現了幾個致石基因， 分別定位于6、7、8 、10、19 和 X 染色體[5]。這種基因的存在使喂養致石飼料的小鼠膽汁膽固醇與卵磷脂之比、膽固醇與膽汁酸之比明顯升高， 并早達到飽和值， 膽固醇溶解和沉淀依賴于膽固醇濃度及其與卵磷脂、膽汁酸的比值， 比值的升高導致膽固醇析出形成結石。另有研究顯示， 在易致石鼠中發現膽囊收縮素受體A （ CCK2A ） 呈下降水平， 人類CCK2A 受體基因和動物CCK 基因分別位于5、9 染色體， 顯然不是Lith1 基因的候選基因。在致石飼料喂養下可使此類小鼠出現膽囊容積增大， 膽囊收縮功能減弱，認為是小鼠在成石過程中與Lith基因的作用下導致CCK2 A受體表達抑制甚至錯誤， 最終膽囊動力受損。另外， 與膽囊黏膜吸收過飽和膽汁中的膽固醇也可導致膽囊平滑肌收縮功能受損有關。在研究中還發現， Lith2 新的成石基因位于第19號染色體， 候選基因可能為編碼膽小管多個特異性有機陰離子轉運蛋白。其功能異常導致膽固醇、磷脂和膽汁酸鹽比例失調， 膽固醇過飽和， 促使結石形成[ 4 ]。

4 ABCG8易患位點研究現狀

ABC基因（ATP binding cassettegene）編碼ATP結合子轉運蛋白，ABCG8是ABC基因亞族，ABCG8編碼的轉運蛋白分布于肝細胞、腸細胞和膽囊上皮細胞[ 9-10]。人體膽道內2/3的膽固醇由小管轉運蛋白ABCG從腸道內轉運，約800～1000mg，另外300mg來自日常飲食[11]。膽石癥的發病機理可以概括為以下3點：①膽汁內膽固醇過飽和；②膽固醇結晶過程失衡；③膽囊運動不足。膽汁內膽固醇過飽和是膽石形成的最重要的前提條件，而ABCG8基因表達增多，則會導致腸道轉運至膽管的膽固醇增多，與膽石癥的形成密切相關。在ABCG8轉基因小鼠中，跨膜轉運蛋白與膽道內膽固醇含量顯著相關[12]。學者也觀察到在中國膽石癥患者中，ABCG8基因表達顯著升高[13]。因此，ABCG8很有可能是膽石癥發病機制中的一個重要因素。目前ABCG8基因的研究大多涉及散發病例，尚未見家系的相關研究。Wang等通過對287例散發膽石癥患者的研究認為在中國的男性中，ABCG8基因的T400K單核苷酸多態性可能對膽石癥的發生有一定預測作用[18]。Xu等通過散發病例的全基因掃描發現ABCG8基因的rs11887534位點為膽石癥的高危易患位點。

5 總結與展望

綜上所述，膽石癥的形成是一個復雜的過程，致石基因的研究是目前研究的熱點：目前的研究表明，它的形成是多基因綜合作用的結果，而并非某個基因在其中起到決定性作用。ABCG8基因與膽石癥的形成密切相關，是我們今后研究的重點，且目前江蘇省內尚無大規模的膽石癥家系調查，我們希望通過對家系的調查及ABCG8基因易患位點的測定，分析基因的多態性與血脂水平的關系及基因的連鎖不平衡性，以期從分子生物學水平對遺傳因素在膽石癥發病機制中的作用進行評估，并通過位點檢測確定相關易患因子，為今后的診斷與治療提供幫助。

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編輯/劉小燕