慢性阻塞性肺疾病相關(guān)肺動脈高壓發(fā)病機制研究進展

摘要：肺動脈高壓是慢性阻塞性肺疾病的一個重要合并癥ax。肺部局部炎癥、全身系統(tǒng)性炎癥、腎素一血管緊張素系統(tǒng)、肺血管皮功能障礙，以及上述因素的互相作用，均與慢性阻塞性肺疾病時的肺動脈高壓相關(guān)。

關(guān)鍵詞：慢性阻塞性肺疾病；肺動脈高壓；發(fā)病機制

Research advances in pathogenesis of pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease

MA Jia，DENG Jie， JIN Xingfang，Yang Li

（Department of Geriatrics ，Yanan Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Kunming 650051，China）

Abstract：Objective Pulmonary hypertension（PH）is a common complication of chronic obstructive pulmonary disease（COPD）.In COPD，There are Pulmonary inflammation、Systemic inflammation、Renin- angiotensin system、 endothelial dysfunction and so on，and the interaction of these factors. All the contribute to the development of PH in COPD.

Key words：Chronic obstructive pulmonary disease；Pulmonary hypertension；Pathogenesis

慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是常見的呼吸系統(tǒng)疾病，嚴重危害患者的身心健康。目前COPD居全球死亡原因的第4位.世界銀行/世界衛(wèi)生組織公布2020年COPD將位居世界疾病經(jīng)濟負擔的第5位。COPD發(fā)病率在中國40歲以上人群中高達8.2%[1]，肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是COPD的一個重要的合并癥。近來，隨著基礎(chǔ)與臨床研究的進展，學者對COPD相關(guān)PH的可能的發(fā)病機制有了新的認識，為COPD合并PH的治療提供新的思路。只有對因干預及治療，才可阻抑病情發(fā)展，延緩急性加重，改善患者的生活質(zhì)量，降低疾病的致殘率和病死率，減輕疾病負擔。

1 COPD合并PH的相關(guān)定義

COPD合并肺動脈高壓時，肺動脈高壓定義為平均肺動脈壓力（mean pulmonary artery pressure，mPAP）>20 mm Hg（1mm Hg=0.133kPa），患者伴有呼吸系統(tǒng)疾病和（或）有低氧血癥。COPD合并重度肺動脈高壓的定義為平均肺動脈壓力>35mmHg[2]。上述標準為右心導管數(shù)據(jù)。目前國際推薦的超聲心動圖擬診肺動脈高壓的肺動脈收縮壓標準為≥40mmHg[3]。在不合并肺動脈瓣狹窄及流出道梗阻情況時，肺動脈收縮壓（sPAP）等于右室收縮壓（RVSP）。可通過多普勒超聲心動圖測量收縮期右室與右房壓差來估測RVSP。按照改良伯努利方程，右房、室壓差大約等于4V2，V是三尖瓣最大反流速度（m/s）。RVSP =4V2+RAP（右房壓），右房壓可以用標準右房壓5～10mmHg計算，也可以用吸氣末下腔靜脈塌陷程度估測值。右心導管檢查是診斷肺動脈高壓的金標準，但其是一種有創(chuàng)性檢查，臨床上有一定危險性，故右心導管檢查不能作為COPD患者的常規(guī)檢查。目前多普勒超聲心動圖雖然在COPD患者中的應用存在著一定的技術(shù)問題，但仍然是肺動脈高壓的最佳無創(chuàng)檢查方法，也是臨床上一項重要的檢查技術(shù)。

2 流行病學

臨床上，由于右心導管檢查為有創(chuàng)性、高危性檢查，而僅從超聲心動圖的檢查判斷會發(fā)生某些誤差。故掌握COPD患者中肺動脈高壓的發(fā)病情況資料相當困難。Thabut等對將進行肺減容術(shù)和肺移植的COPD患者進行了研究，215例患者中輕度（mPAP為26～35mmHg）、中度（mPAP為36～45mm Hg）、重度（mPAP>45 mm Hg）PH的發(fā)生率分別為36.7%、9.8%、3.7%[4]。Chaouat等對998例COPD患者研究發(fā)現(xiàn)，998例COPD患者（第1s用力呼氣量/肺活量≤60%）中約50%的患者mPAP>20 mm Hg，其中5.8%的患者mPAP>35mmHg[2，5]。Weitzenblum等研究發(fā)現(xiàn)平均肺動脈壓（mPAP）與COPD的嚴重程度密切相關(guān)。而且mPAP在COPD患者中為影響疾病進程的獨立危險因素，也是重要的預后因素。如果患者有相似的氣流受限程度，而mPAP高于正常值時，其預期壽命將明顯減少。與不伴有PH的患者相比較，如果COPD患者mPAP>25mmHg（1 mm Hg=0.133kPa），其5年生存率顯著降低。在中度和重度氣流受限的患者中，如果其mPAP>18mmHg，則急性加重的風險顯著增加。嚴重氣流受限、需長期氧療的患者，如果mPAP>25mmHg，則5年生存率由62.2%下降到36.3%[2]。

3 發(fā)病機制

3.1炎癥反應 COPD患者肺血管重塑和功能異常與肺血管壁的炎癥反應相關(guān)[2]，肺動脈壁炎癥細胞浸潤數(shù)量與血管內(nèi)皮功能失調(diào)以及內(nèi)膜層的增厚存在相關(guān)關(guān)系[6]。COPD的系統(tǒng)性炎癥也參與了發(fā)生肺動脈高壓形成。

3.1.1局部炎癥 研究認為，COPD是以累及氣道、肺實質(zhì)和肺血管的慢性炎癥為特征。巨噬細胞、T淋巴細胞（主要是Th1型T淋巴細胞和細胞毒T淋巴細胞）和中性粒細胞在肺部聚集并被激活（Barnes PJ，2008），這些炎性細胞通過釋放不同的細胞因子、炎癥介質(zhì)、蛋白酶、氧自由基等發(fā)揮作用，介導了COPD中的非特異性炎癥反應，參與肺血管的重構(gòu)和功能改變，從而導肺動脈高壓形成。目前已發(fā)現(xiàn)有50多種細胞因子、炎癥介質(zhì)與COPD的發(fā)生發(fā)展有關(guān)（王勝，徐風珍，陳余清.2006），其中研究得比較清楚的有白介素-8（interleukin-8，IL-8）、白介素-6（IL-6）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-12（IL-12）、白介素-18（IL-18）、瘤壞死因子-a（tumornecrosis factor， TNF-a）、干擾素-r（INF-r）、白三烯B4（LTB4）。

白介素-8（interleukin-8，IL-8）是一種重要的趨化因子，它是由單核細胞、中性粒細胞和巨噬細胞產(chǎn)生和釋放的，其重要的生物學功能為趨化炎性細胞到達炎癥部位，誘導中性粒細胞激活。生理情況下，IL-8誘導中性粒細胞激活，有助于炎性細胞到達炎癥部位而殺傷致病微生物進而控制感染，但病理情況下IL-8可持續(xù)高表達，其結(jié)果是誘導各種炎癥介質(zhì)（氧自由基、組胺、花生四烯酸等）大量釋放，使氣道炎癥加重，進一步影響患者肺功能。Damia Ade 等[7]研究發(fā)現(xiàn)COPD患者誘導痰中IL-8 水平明顯高于健康吸煙者，IL-8水平與氣道阻塞程度、呼吸困難程度呈正相關(guān)，表明IL-8 與COPD 病情嚴重程度密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，IL-8與呼吸困難指數(shù)、肺功能第1s用力呼氣容積占預計值（%）和第1s用力呼氣容積/用力肺活量呈明顯的負相關(guān)[8]。提示COPD患者的氣道阻力增加與IL-8升高有關(guān)，并且IL-8升高可以使通氣功能和換氣功能下降，進一步加重呼吸功能損害。織慢性損傷、肺功能降低的重要原因。紀穎等[9，12]研究發(fā)現(xiàn)，IL-8參與COPD 呼吸道炎癥的發(fā)生、發(fā)展，并貫穿COPD 病程始終，檢測IL-8水平可間接反映COPD 病情的嚴重程度，IL-8水平可作為監(jiān)測病情、觀察療效及判斷預后的重要指標。

3.1.2系統(tǒng)炎癥 炎癥因素在COPD的發(fā)生發(fā)展過程中起了關(guān)鍵性的作用，炎癥反應不僅存在于呼吸系統(tǒng)局部，而是全身系統(tǒng)性的。Meilan[10]等提出，系統(tǒng)性炎癥存在于COPD的發(fā)生發(fā)展的每一個階段，COPD與肺血管重塑相互影響，系統(tǒng)性炎癥可能發(fā)揮了重要的作用，與肺動脈高壓發(fā)病機制相關(guān)的反映系統(tǒng)性炎癥的因子如IL-6、TNF、MMP-9、MCP-1以及高敏感性的C反應蛋白（C-reactive protein，CRP），而且CRP的水平與COPD的發(fā)生、發(fā)展以及患者的再住院和死亡都相關(guān)，這都提示COPD中的炎癥反應具有系統(tǒng)性。目前認為炎癥是慢性阻塞性肺疾病相關(guān)肺動脈高壓發(fā)展過程中的核心機制[11]，血管壁炎癥反應在肺動脈高壓的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。另外AngII參與了血管壁的炎癥反應，血漿血管緊張素Ⅱ（AngII）引起血管重構(gòu)的機制之一就是炎癥反應，它可以通過調(diào)節(jié)細胞因子、促炎癥反應因子比如核因子-kB（nuclear factorkappa B， NF-Kb）以及化學增活素引起血管壁的炎癥，AngII還可以刺激內(nèi)皮素-1的生成，內(nèi)皮素-l又是血管壁慢性炎癥的重要的調(diào)節(jié)因子。

3.2腎素-血管緊張素系統(tǒng)（rennin-angiotensin system，RAS） RAS早已被公認為心血管系統(tǒng)最重要、歷史最悠久的生物活性物質(zhì)之一。近來研究發(fā)現(xiàn)RAS在慢性阻塞性肺疾病相關(guān)肺動脈高壓發(fā)展中起關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)肺組織也存在獨立的RAS。首先，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）在肺組織中的含量最豐富，且活性最強，主要分布在肺血管內(nèi)皮，血管緊張素Ⅱ（angiotensin，AngⅡ）在此生成，AngⅡ可通過旁分泌、自分泌及胞內(nèi)結(jié)合等方式作用于肺血管壁靶細胞發(fā)揮作用；其次，肺組織可檢測到RAS各組分的表達[12]。 RAS參與肺動脈高壓的主要病理過程為肺動脈收縮和肺血管重塑、肺血管內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應等。

有學者研究發(fā)現(xiàn)，在COPD前期即慢性支氣管炎階段出現(xiàn)早期肺通氣功能障礙時，體內(nèi)RAS水平即可升高，尤以血漿血管緊張素Ⅱ（Ang1I）升高明顯，并與低氧血癥無關(guān)。AngII參與了肺動脈高壓的形成，慢性缺氧時，Ang II可以使血管緊張度升高，還導致成纖維細胞分泌更多的膠原、血管平滑肌細胞肥厚及內(nèi)皮功能障礙，使小動脈內(nèi)膜、中膜、外膜重構(gòu)增厚，肺血管阻力增加，使肺動脈壓力升高。Ang II可以通過強有力的直接收縮小動脈升高血壓，它還參與了血管壁的氧化應激、細胞外基質(zhì)改變及炎癥反應過程，可以使血管平滑肌增生和肥厚、細胞外基質(zhì)增加，從而使血管壁腔比增加；另外，它還可直接引發(fā)內(nèi)皮功能障礙，使擴血管因子如如一氧化氮（NO）、前列腺素（PG）生成減少，縮血管物質(zhì)如內(nèi)皮素生成增多，故Ang II在血管重構(gòu)中發(fā)揮極為重要的作用。AngⅡ與炎癥反應相關(guān)，而COPD發(fā)病過程中同時存在著肺局部炎癥和系統(tǒng)性炎癥，研究發(fā)現(xiàn)大部分的COPD患者，尤其是合并肺動脈高壓的患者口服ACEI與ARB類藥物，可臨床獲益[13]。臨床試驗證實：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）這兩類藥物可以緩解COPD患者的病情。John等[14]3臨床研究提示，他汀類藥物、ACEI、ARB不僅有心血管保護作用，還可以降低COPD患者心血管疾病的發(fā)病率，更重要的是它們可以改善COPD本身狀況，能降低COPD患者的再住院率，ACEI與ARB其可能的機制是抑制了AngII對肺組織的損傷。

3.3肺血管皮功能障礙 內(nèi)皮細胞為單層扁平或多角形的細胞覆蓋于血管內(nèi)膜表面，不僅是一種屏障結(jié)構(gòu)，而且具有凋節(jié)血管舒縮功能、血流穩(wěn)定性和血管重塑等重要生理作用，可以分泌擴血管物質(zhì)如一氧化氮（NO）、前列腺素（PG）及縮血管物質(zhì)如內(nèi)皮素（ ET）。肺臟是含PG量最多的器官，也是PG合成代謝的主要場所之一。內(nèi)皮素-1（ET-1）是含有21個氨基酸的多肽，在內(nèi)皮細胞中，大內(nèi)皮素在內(nèi)皮轉(zhuǎn)化酶的作用下變?yōu)镋T-1，ET-1是最強的縮血管物質(zhì)，它有著很強的血管收縮和促有絲分裂作用。

肺循環(huán)平均壓力為體循環(huán)的十分之一，且肺血管對環(huán)境變化有著很強的舒張調(diào)節(jié)能力。肺血管內(nèi)皮細胞在調(diào)節(jié)肺血管緊張度上起了極為重要的作用，且保持肺泡毛細血管膜的屏障功能及完整性，還參與了血管新生和炎癥反應，故肺血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性至關(guān)重要。血管緊張度取決于舒縮血管物質(zhì)的平衡。肺血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生NO和PG等血管擴張因子，這些因子在調(diào)節(jié)血管的緊張度上發(fā)揮重要作用，內(nèi)皮功能障礙可以使這些因子生成減少，從而引起肺血管過度收縮，進而導致肺血管重構(gòu)及肺動脈高壓的形成。在缺氧的情況下，血管內(nèi)皮生長因子表達增加，目前一致認為血管內(nèi)皮生長因子參與了缺氧下肺血管的重構(gòu)[15]。再次，ET-1被認為在由缺氧所致的肺動脈高壓的發(fā)展過程中起了很重要的作用，在缺氧的情況下，內(nèi)皮細胞會產(chǎn)生更多的ET-1，原發(fā)性和繼發(fā)性肺動脈高壓患者的體循環(huán)中ET-1的水平都是升高的。ET-1除了發(fā)揮很強的血管收縮作用，在肺血管的重構(gòu)過程中也起了重要作用[16]。另外內(nèi)皮功能障礙使得內(nèi)皮細胞不能阻止循環(huán)中單核細胞的粘附，從而也不能阻止了多種炎癥反應的發(fā)生及炎癥介質(zhì)的釋放。總之，內(nèi)皮功能障礙在COPD患者肺動脈高壓形成過程中起了重要的作用。臨床多個大型研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物/ACEI對COPD患者的各種轉(zhuǎn)歸均有益，包括急性發(fā)作次數(shù)、COPD相關(guān)插管次數(shù)和時間、COPD相關(guān)肺動脈高壓、肺功能、運動能力、COPD死亡率和全因死亡率等[13-14，17-22]。他汀類藥物/ACEI有抑制炎癥反應、抑制腎素一血管緊張素系統(tǒng)、改善內(nèi)皮功能、阻抑肺血管重塑，在肺動脈高壓病情進展的各個環(huán)節(jié)都有抑制作用，可以明顯緩解肺動脈高壓。

綜上所述，COPD并發(fā)肺動脈高壓的發(fā)病機制非常復雜，多種因素可能同時存在，相互影響，相互作用。目前發(fā)病機制研究有了新的進展，肺部局部炎癥、全身系統(tǒng)性炎癥、腎素一血管緊張素系統(tǒng)、肺血管皮功能障礙，以及上述因素的互相作用，均與COPD時的肺動脈高壓的發(fā)生密切相關(guān)。發(fā)病機制研究的新進展為臨床治療開辟了新的思路。以期對因干預及治療，阻抑病情的發(fā)展。

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