血清胱抑素C的臨床應用價值

許多疾病，如肝硬化、高血壓、糖尿病在發展過程中均可出現腎功能損害，最終可發展為腎功能衰竭而影響患者的生存，早期、及時發現腎功能損害，給予有效的干預，可改變患者的預后，延長生存期。腎小球濾過率（glomerular filtration rate， GFR）是評價腎臟功能的重要指標，而反應腎小球濾過功能的內源性指標如尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、尿肌酐等存在一定的局限性[1]，并且不同程度受到一些其他因素的影響。菊粉清除率是目前國內外評估GFR的金標準，但受其價格、操作及排泄物污染等影響不適合常規應用。血清胱抑素C（Cystatin C，Cys C）是一種低分子量的非糖基化堿性蛋白質， 可自由通過腎小球濾過， 并且腎臟是其唯一的清除器官， 因此它被作為一種評價GFR較為理想的內源性指標之一。同時，它還在非腎臟疾病方面有許多臨床應用。故本文對Cyst C的臨床應用及研究進展作一綜述評價。

1 Cys C的生物學特性及其監測方法

Cys C即半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族中的一種，是一種含120個氨基酸殘基多肽鏈的低分子量的非糖基堿性蛋白，分子量為13559道爾頓，其基因是\"看家基因\"，在所有有核組織恒定持續轉錄及表達[2]。Cys C它通常在合成后由細胞分泌到細胞外液，如血液、腦脊液、精液中，在精液和腦脊液中濃度最高，在尿液中最低。C-ys-C生成的速率恒定，腎臟排泄是其在體內唯一的代謝途徑，它能自由通過腎小球濾過膜，并且在腎小管上皮細胞內完全降解，不再重新回到血液循環中，同時腎小管也不分泌， 在血清或血漿中的濃度與年齡、性別、肌肉質量、疾病狀態無關[3]， 其水平高低主要由GFR決定，是反映早期GFR變化的一個理想、可靠的內源性標志物。

Cys C屬于小分子多肽，以抗原抗體反應為理論基礎的各種免疫學檢測方法均能對其進行檢測，包括單向免疫擴散法（RID）、放射免疫測定法（RIA）、酶聯免疫吸附法（ELISA）、熒光免疫測定法（FIA）、顆粒增強散射免疫比濁法（PENIA）、顆粒增強透射免疫比濁法（PETIA）和溶膠顆粒免疫分析（SPIA）。就靈敏度來說，RID法最差，ELISA、RIA和FIA法均優于PETIA、PENIA和SPIA，但因涉及放射性污染、價格昂貴以及測定時間過長等，不能實現自動化，無法滿足臨床需要；PENIA、PETIA雖然靈敏度稍差，但可達到150μg/L，遠遠小于健康人血清 CysC水平的下限，可滿足臨床應用，且二者能夠自動化檢測，可以使Cys C的測定更方便應用于臨床[4]。Cys C的正常水平主要取決于檢測方法，臨床應注意檢測方法的標準化。

2 Cys-C的臨床應用

2.1 Cyst C在腎臟疾病中的應用 在急性腎功能衰竭（ARF）中的應用 ARF是危重患者的常見并發癥，病情重，進展快，死亡率高，傳統診斷方法主要是根據SCr水平，但SCr的水平受多種因素影響，特別是在輕中度腎功能損傷時，不能精確反映GFR水平。Villa等[5]對50例ICU患者進行研究，患者均無基礎腎臟疾病，但是存在引起ARF的高危因素，如血流動力學不穩定、膿毒癥或接受腎毒性藥物治療等，通過對SCr、血清CysC和GFR的比較發現CysC與GFR相關性更好，二者的曲線下面積有顯著差異（0.927vs0.694）。在25例ARF患者中，有19例血清Cys C濃度升高，僅有5例血SCr升高，提示在診斷ARF方面Cys C可能比SCr更具價值。

在腎移植中的應用：急慢性排斥反應或免疫抑制劑治療的毒副作用是腎移植手術后的最大危害，可以引起受體急性腎功能損害。因此，較早檢出移植的功能損害程度有利于及時采取有效的干預措施。依靠緩慢升高的血SCR作為檢測指標不能及時、準確反映移植腎的功能。Risch[6]等對腎移植后處于穩定狀態的患者進行CysC、肌酐清除率（CCr）、SCr 比對試驗， 結果發現CysC 和GFR相關性最好（r=0.83）， 其次是SCr（r=0.67）、CCr（r=0.57）。表明在診斷準確度上CysC比SCr高（ P=0.025） ， 但同CCr（P=0.76） 比較無顯著差別。因此在腎移植患者中，CysC 和CCr 有相似的價值[7]，Cys C濃度的增高更早、更明顯， 肯定了Cys C在腎移植中對腎功能監測的臨床意義。但免疫抑制劑的計量以及病理性細胞死亡的增加對Cys C 濃度影響尚需更進一步的研究。

2.2 Cys-C在2型糖尿病中的應用 糖尿病腎病是2型糖尿病最嚴重的并發癥之一。據統計，有5～10%的2型糖尿病患者死于慢性腎功能衰竭，所以早期干預非常重要[8]。目前臨床上用尿清蛋白排泄率檢測值評估糖尿病腎損害的程度， 是國內外公認的早期糖尿病腎病診斷的最重要的指標， 并作為臨床糖尿病腎病的分期依據，但它受尿路感染、酮體狀態、月經期、運動及血壓等因素影響。Mojiminyi 等[9]認為和其他指標相比，血清CysC 檢出糖尿病腎病的特異性為100%，靈敏度為40%，跟蹤研究表明CysC 與GRF變化的相關性最好， 呈高度相關。所以CysC 是一個比較實用和敏感的指標，可以作為糖尿病腎損害早期診斷的指標之一， 也是治療中監測G F R 變化情況的良好指標。有必要定期檢測對確診糖尿病而又無證據表明并發有腎病患者的血清Cys-C濃度的變化，來觀察其與糖尿病微血管病變的關系。

2.3 Cys C在肝臟疾病中的應用 在肝纖維化中的應用 肝纖維化是各種肝病進展為肝硬化的共有的病理改變，是肝臟對各種損傷的修復反應，其特征是指肝臟內彌漫性細胞外間質的過度沉積。肝纖維化是可逆性病變， 及早發現并及時加以控制， 可以有效阻止肝纖維化進展為肝硬化。肝組織學檢查仍是目前診斷肝纖維化的金指標， 但近年來無創傷性肝纖維化檢查及評估系統日益受到重視。在肝纖維化發生時， 肝組織內的膠原等細胞外間質成分在肝內增生和沉積， 并反映在外周血液中， 血清Cys C 的水平隨著肝纖維化程度的加重而逐漸升高， 這與Takeuchi[10]等的研究結果保持了一致性， 進一步說明血清Cys C濃度能夠反應肝纖維化程度， 并且Cys C 產生恒定， 不受黃疸等因素影響的， 是較好的協助診斷以及監測肝纖維化的指標。

在肝硬化早期腎功能損害中的應用 肝硬化是消化系統的常見病，也是各種慢性肝病最終導致患者死亡的疾病，隨著疾病的進展，可出現不同程度的腎損害，即使血肌酐正常，其GFR已經出現下降[11]，如不及時有效糾正，可發展成肝腎綜合征導致死亡。因此，及時準確發現肝硬化早期腎功能損害，是預防肝腎綜合征發生的關鍵。目前臨床上普遍采用的SCr 并不能準確、及時地反映早期腎損害。與SCr相比，血清Cys C水平是反映GFR變化更為特異和靈敏的內源性指標之一。國內顏美珠等[12]的研究發現，在血肌酐正常的肝硬化患者中，有33%的患者出現腎功能的損傷，該結果與國外Dong Jin Kim等[13]的研究結果相近，表明Cys C可以更早期提示肝硬化患者的腎功能損傷。因此對肝硬化患者進行常規Cys C的檢測，可及時發現早期腎功能損傷，預防肝腎綜合癥的發生。

2.4 Cys C在原發性高血壓中的應用 高血壓是以血壓升高為主要臨床表現的一組綜合征，是多種心腦血管疾病的重要病因及危險因素之一，可影響心、腦、腎等多種重要臟器的結構與功能。腎損害是最常見的并發癥之一。早期診斷及有效干預對改善高血壓患者的預后有重要意義。Watanabe等[14]研究了60例高血壓患者Cys C與靶器官損害（心腎）的關系，結果發現Cys C的水平與24h收縮壓、頸總動脈內膜中層厚度及左室質量指數有相關性，提示其可能是高血壓患者早期靶器官損害的早期指標之一，此時患者常規腎功能及尿常規檢查可均無異常，因此檢測Cys C可發現原發性高血壓的早期腎損害。

2.5 Cys C在鑒別腎源性胸腔積液中的應用 心源性、肝源性、腎源性、炎癥、腫瘤及內分泌代謝等疾病均可起胸腔積液，從多種病因中鑒別出腎源性胸腔積液比較困難。Donej等[15]用同種方法，同時測定胸腔積液和血清中的Cys C濃度，發現在漏出性胸腔積液中，血清和胸水中的Cys C濃度都明顯升高，二者濃度比值接近1.0時，可提示腎源性胸腔積液（r=0.954）；腎功能不全患者并發胸腔積液，如胸腔積液為滲出性，且二者濃度均顯著升高，尿毒癥性胸膜炎的可能性較大；血清和胸腔積液中Cys C濃度比值顯著>1.0或顯著<1.0可排除腎源性胸腔積液的診斷。

3 Cys C的影響因素

大量國內外研究表現血清Cys C受影響因素較小，其濃度穩定，但在極少數情況下會受到一些因素的影響。①大劑量糖皮質激素可促使Cys C生成增加，但中小劑量激素無此作用[16]；②Cys C濃度在一定程度上受甲狀腺功能影響。Wiesli等[17]檢測36例甲狀腺功能減退患者血清Cys-C濃度，發現其濃度下降，治療后隨促甲狀腺激素（TSH）水平恢復正常而上升。檢測14例甲狀腺功能亢進患者血清Cys C濃度，發現其濃度上升，治療后隨TSH恢復正常而下降。③向賢禮[18]報導某些惡性腫瘤患者（如結直腸癌），Cys C濃度可以升高，類風濕性關節炎患者使用非甾體抗炎藥和抗風濕藥物治療時血清Cys C濃度升高。④其他可能影響的因素還有：免疫抑制劑誘導的代謝改變，腎小管間質損傷引起還未代謝的Cys C回漏至血液循環，以及Cys C抗體結合增多影響濾過等。但這些影響因素需進一步研究證實。

4展望

通過國內外對Cys C的大量研究，從宏觀到微觀、微觀到分子水平，不僅已研究清楚它的結構，Cys C檢測程序也不斷簡化，技術日益成熟，目前已把研究的重點轉向其在臨床多領域的應用。Cys C是一個具有吸引力的反應GFR的標志物，其優越性超過了傳統使用最廣泛的血肌酐，其對于診斷輕度腎損傷具有更高的敏感性[19]，適合于多發多數患者，特別是肌肉含量少或變化大的人群，如老人和孩子。但是，通過目前的研究就斷定CysC是替代SCr、BUN等臨床常規應用檢測項目的標記物還需進一步探討，如聯合檢測無疑可提高疾病診斷的靈敏度和準確性。

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編輯/申磊