IP—10的研究進(jìn)展及在結(jié)核診斷中的價值

摘要：IFN-γ 誘導(dǎo)蛋白10 （ IFN-γ inducible protein 10，IP-10） 是屬于CXC 類的趨化因子，主要由IFN-γ誘導(dǎo)產(chǎn)生。I它的生物學(xué)功能包括募集中性粒細(xì)胞，促進(jìn)多種細(xì)胞因子分泌，它還能抑制部分腫瘤生長。其中募集中性粒細(xì)胞的作用尤為明顯。它診斷活動性肺結(jié)核的敏感性與特異性均高于干擾素，特別是對于免疫功能受損者，多項研究提示IP-10 的診斷結(jié)核性胸膜炎的效能與IFN-γ 相近。IP-10 在各種疾病中，特變是在結(jié)核診斷中發(fā)揮了一定的作用，但其具體機制需進(jìn)一步研究闡明。

關(guān)鍵詞：IP-10；結(jié)核；診斷

IFN-γ 誘導(dǎo)蛋白10 （ IFN-γ inducible protein 10 ，IP-10） 是屬于CXC 類的趨化因子，由IFN-γ誘導(dǎo)產(chǎn)生。活化的成纖維細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和各種淋巴細(xì)胞等30 多種細(xì)胞都可以產(chǎn)生IP-10。它的生物學(xué)功能包括募集中性粒細(xì)胞， 促進(jìn)多種細(xì)胞因子分泌，它還能抑制部分腫瘤生長。其中募集中性粒細(xì)胞的作用尤為明顯。感染性疾病如結(jié)核病、病毒性肝炎等、1 型糖尿病等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病1 型糖尿病、以及惡性腫瘤等均發(fā)現(xiàn)這種趨化因子的作用與參與。本文就IP-10在各種疾病中的作用，特別是對結(jié)核病的診斷價值進(jìn)行綜述。

1 IP-10 及其受體的結(jié)構(gòu)與來源

IP-10 （ interferon-inducible protein-10 ）是1985年Luster等在研究IFN-γ誘發(fā)的免疫應(yīng)答時從U937細(xì)胞中克隆到的，由于N端的2個半胱氨基酸殘基被一個非保守性氨基酸殘基分割，它被歸類于CXC趨化因子。77 個氨基酸殘基組成了IP-10， 4個保守的半胱氨基酸殘基組成了它的一級序列。CXCR3是IP-10的受體，它屬于一種G蛋白偶聯(lián)的七亞單位穿膜受體，研究顯示它的配體是CXCL10 / IP-10、6Ckine、CXCL11 / I-IAC和CXCL9 /Mig[1- 2]。IL-2和IL-10調(diào)節(jié)CXCR3 在嗜酸性粒細(xì)胞中的表達(dá)。陳瑜等[3]研究發(fā)現(xiàn)在蛋白水平和mRNA水平上， CXCR3在胃癌組織和細(xì)胞系中均可以發(fā)現(xiàn)CXCR3表達(dá)。而經(jīng)IFN-γ刺激后，IP-10和其它趨化因子水平上調(diào)說明，該受體參與了皮膚炎癥的過程。不同系統(tǒng)及組織的各項研究證明，經(jīng)IFN-γ誘導(dǎo)，人成纖維細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肝實質(zhì)細(xì)胞、角化細(xì)胞等各類組織細(xì)胞及免疫細(xì)胞都可不同程度地表達(dá)IP-10，但它并不趨化大單核細(xì)胞。

2 IP-10的免疫效應(yīng)

IP-10可以趨化除中性粒細(xì)胞以外的多種炎癥細(xì)胞如：淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和NK細(xì)胞，由于趨化不同的細(xì)胞，IP-10表現(xiàn)出不同的生物學(xué)功能，如促進(jìn)NK細(xì)胞介導(dǎo)的溶細(xì)胞作用主要選擇性趨化表達(dá)CXC3受體的TH1細(xì)胞， 并且可促進(jìn)Th1反應(yīng)， 破壞Th2反應(yīng)。IP-10的生物學(xué)作用并不局限于對細(xì)胞的趨化作用，它在效應(yīng)T細(xì)胞的產(chǎn)生和交通中發(fā)揮重要作用，研究表明IP-10與以TH1型炎癥反應(yīng)為主的疾病存在密切的關(guān)系，這些疾病包括動脈粥樣硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)病、病毒性肝炎等，TH1細(xì)胞可產(chǎn)生大量的IP-10，并且能被它的配體（IP-10 I-TAC，MIG、）激活，繼而發(fā)生后續(xù)的免疫反應(yīng)。IP-10可刺激活化的T細(xì)胞的定向遷移，尤其是TH1細(xì)胞， 活化IP-10可使初始的CD4T細(xì)胞向TH1極化。

3與肺結(jié)核的關(guān)系

經(jīng)結(jié)核特異性抗原刺激后IFN-γ釋放試驗?zāi)壳耙炎鳛榻Y(jié)核體外感染診斷方法廣泛應(yīng)用。這種實驗方法對于活動性結(jié)核及潛伏性結(jié)核都具有一定的敏感性及特異性。但對于免疫抑制患者，其敏感性降低。淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞均表達(dá)IP-10，它運送TH1細(xì)胞到具有CXCR3配體炎癥區(qū)域，CXCR3mRNA只被T細(xì)胞表達(dá)并且IP-10只作用于淋巴細(xì)胞而對中性粒細(xì)胞無活性。因此對于IP-10能否替代干擾素或聯(lián)合診斷肺結(jié)核的研究越來越多。對于IP-10在活動性肺結(jié)核（active tuberculosis），潛伏性結(jié)核latent tuberculosis）診斷中的敏感性，特異性的研究已成為熱點。淋巴細(xì)胞在結(jié)核免疫中具有重要地位，而IP-10具有強大的趨化淋巴細(xì)胞的能力，因而在結(jié)核免疫中發(fā)揮重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)PPD抗原刺激后，在結(jié)核患者肺組織肉芽腫，胸腔積液，淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)大量的IP-10。Morten[4]報道在與干擾素釋放試驗比較后發(fā)現(xiàn)：①活動性結(jié)核患者經(jīng)結(jié)核特異性抗原刺激后，活動性結(jié)核患者體內(nèi)IP-10高于健康人群。②應(yīng)用IP-10，同樣能夠區(qū)分結(jié)核感染者與健康人群，對于干擾素釋放試驗陰性患者，其敏感性更高。③在未經(jīng)抗原刺激的活動性肺結(jié)核患者中，血清中IP-10的含量增高。這個結(jié)果顯示IP-10可能能夠區(qū)分結(jié)核活動性結(jié)核與潛伏性結(jié)核。但需要進(jìn)一步的研究。

在兒童結(jié)核診斷中目前仍存在許多問題，這是因為結(jié)核感染同兒童普通感染有許多相似癥狀，目前多依靠結(jié)核接觸史，臨床表現(xiàn)，及影像學(xué)檢查。在對兒童結(jié)核患者的實驗中發(fā)現(xiàn)未經(jīng)結(jié)核抗原刺激的潛伏性結(jié)核IP-10的含量明顯高于活動性結(jié)核，但經(jīng)結(jié)核抗原刺激后潛伏性結(jié)核患者與活動性結(jié)核患者體內(nèi)IP-10均增高，但兩者無明顯差異。這同以前的相關(guān)研究結(jié)果不同，這提示IP-10能否作為區(qū)分活動性結(jié)核及潛伏性結(jié)核的診斷指標(biāo)尚需進(jìn)一步的研究。

盡管IP-10不能區(qū)分活動性結(jié)核和潛伏性結(jié)核，但多項研究表明它診斷活動性肺結(jié)核的敏感性與特異性均高于干擾素，特別是對于免疫功能受損者，如HIV感染合并結(jié)核的患者。目前需要進(jìn)一步討論的是在結(jié)核高負(fù)擔(dān)國家IP-10的診斷價值，以及IP-10能否作為從潛伏性結(jié)核發(fā)展為活動性結(jié)核的診斷指標(biāo)。

4與結(jié)核性胸膜炎的關(guān)系

Okamoto[5]和Supiya[6]都做過類似的研究，均報道IP-10的檢驗效能與IFN-γ 相近。吳靜[7]等發(fā)現(xiàn)IFN-γ檢測為假陰性的7例結(jié)核性胸膜炎中，有1例IP-10檢測呈陽性， 提示IP-10 對IFN-γ 檢測可能起一定的互補作用。這可能是由于IP-10 是IFN-γ的下游誘生因子， 且升高幅度較IFN-γ更加明顯的緣故。研究發(fā)現(xiàn)通過ROC 曲線分析，提示IP-10 的診斷效能與IFN-γ 相近；但對于免疫反應(yīng)較弱的患者，IP-10 可能有更高的診斷價值。

5與其他疾病的關(guān)系

有研究表明：丙型肝炎患者肝臟內(nèi)炎癥細(xì)胞的趨化與肝細(xì)胞的損傷程度密切相關(guān)[7]，可能是疾病加重的先兆，而肝臟炎癥局部產(chǎn)生的CXCL10 最有可能在CHC 患者體內(nèi)淋巴細(xì)胞的遷移和募集中起到至關(guān)重要的作用 。如前所述，大量研究及報道顯示，IP-10 參與了部分病毒感染性疾病和腫瘤的發(fā)生發(fā)展[8]，如：艾滋病患者血漿及腦脊液IP-10 水平明顯高于健康人群；與EB病毒感染相關(guān)的霍奇金淋巴瘤和鼻咽癌患者中也發(fā)現(xiàn)了高度表達(dá)的IP-10。霍奇金淋巴瘤和鼻咽癌患者的淋巴基質(zhì)中可見明顯高于正常人群的產(chǎn)生CXCR3 的淋巴細(xì)胞， 但經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)有學(xué)者認(rèn)為IP-10 與EB 病毒兩者之間不存在必然的因果關(guān)系。

6結(jié)論

如上，我們可以發(fā)現(xiàn)IP-10家族成員的結(jié)構(gòu)多種多樣，它們參與機體的免疫應(yīng)答，參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展。本文側(cè)重IP-10 在感染性疾病特變是在結(jié)核病的診斷中發(fā)揮了一定的作用，但今后的研究應(yīng)著重與它參與結(jié)核病及其它各種疾病的具體機制，信號通路及調(diào)節(jié)途徑，以及它同多種細(xì)胞因子的相互作用及相互調(diào)節(jié)機制。

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