骸骨脊索瘤的臨床特點及預后因素分析

周 磊，孟 通，楊興海，魏海峰，嚴望軍，劉鐵龍，宋滇文，肖建如

骸骨脊索瘤的臨床特點及預后因素分析

周 磊，孟 通，楊興海，魏海峰，嚴望軍，劉鐵龍，宋滇文，肖建如

目的 探討骸骨脊索瘤的臨床特點和影響手術預后的相關因素，從而判定影響骸骨脊索瘤的局部復發和總體生存的因素。方法回顧性分析1991年1月～2012年12月在本院行手術治療的骸骨脊索瘤患者資料95例。應用單因素生存分析和多因素Cox比例風險模型判定獨立危險因素。生存率通過Kaplan-Meier曲線計算，通過對數秩檢驗判定統計學差異。選擇P≤0.1的影響因素進入多因素Cox比例風險模型，判定獨立危險因素。結果本組病例平均隨訪29個月，其中33例患者術后局部復發，局部復發率為34.7％（33/95）；20例患者在本研究隨訪終止前死亡，總體生存率78.9％（75/95），術后生存時間（78.8±4.7）個月。在各臨床因素中，術前Frankel分級、Enneking分期及手術方式與局部復發密切相關；年齡、性別、術前Frankel分級、術前選擇性腫瘤動脈栓塞術與患者死亡密切相關。結論外科手術可提高骸骨脊索瘤患者的生存質量，延長患者生存期。30～70歲的男性患者總體生存率較高，術前較好的Frankel分級、EnnekingⅠ期、全脊椎en-bloc切除術可明顯降低骸骨脊索瘤復發率；Frankel分級可作為術后總體生存率的獨立預后因素。

骸骨；脊索瘤；腫瘤復發，局部；存活率分析；預后

JSpinal Surg，2015，13（5）：280-284

脊索瘤是一種罕見的低度惡性骨腫瘤，發生率為8/10000000，占所有原發骨腫瘤的1％～4％［1］。脊索瘤常起源于脊索的胚胎殘留物［2］，主要分布于中軸骨，以骸尾部脊索瘤居多，占所有原發骸骨腫瘤的40％［3-4］。雖然組織病理學提示骸骨脊索瘤（sacral chordoma，SC）為低度惡性腫瘤、生長相對緩慢，但是其對化療呈高度抵抗，對放療效果也較差，同時由于骸尾部空間較大，造成SC體積較大，加之毗鄰重要臟器、神經血管，完成整塊切除難度較大，因此SC局部復發率高，在疾病的晚期易發生遠處轉移，給脊柱腫瘤醫生的臨床治療造成很大的難度［5］。本研究通過對大樣本病例的臨床分析了解SC的疾病特點和預后因素，利于判斷SC的預后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析1991年1月～2012年12月在本院行手術治療SC患者的臨床資料95例，其中男67例，女28例；年齡28～79歲，平均56.4歲。術前神經功能經Frankel分級［6］。病理結果進一步分為3個亞型：經典型、軟骨型、未分化型。軟骨型判斷標準：同時存在軟骨樣及脊索樣腫瘤性組織，蘇木素及伊紅染色下組織切片中可見典型的豁液樣細胞，腫瘤組織中豁液樣細胞表達彈性蛋白、細胞角蛋白、上皮膜抗原及S-100蛋白，軟骨樣組織表達彈性蛋白及S-100蛋白。所有病例均根據Tomita分型［7］、Enneking分期［8］及WBB分期［9］制定手術方案。手術入路包括后路、前路及前后聯合入路。

隨訪過程中通過臨床表現、影像學資料或者二次手術后病理報告等證據判斷是否復發。終點事件時間定義為出現復發或者死亡的日期與手術日期的時間間隔及存活病例手術日期與時間截點（2014年7月）間的時間間隔，從而獲得局部無復發（local relapse-free，LRF）率及總體生存（overall survival，OS）率。所有出院病例均按照術后3個月、6個月、12個月、1.5年、2年及之后每年1次進行隨訪。通過電話隨訪獲取死亡情況以及死亡時間。

1.2 統計學分析

將各種臨床因素通過單因素及多因素分析以確定可預測預后的自變量。其中，患者相關因素包括年齡、性別、Karnofsky功能狀態量表（Karnofsky performance status scale，KPS）評分［10］、治療史、大小便功能及術前Frankel分級。腫瘤相關因素包括腫瘤部位及大小、術前是否存在遠處轉移、Enneking分期、Tomita分型以及病理亞型。治療相關因素包括術前選擇性腫瘤動脈栓塞術（preoperative selective arterial embolism，PSAE）、手術入路、切除方式、術中局部化療、術中出血量、雙磷酸鹽治療、輔助放療及術后并發癥。局部復發以及遠處轉移考慮為影響OS率的影響因素。采用log-rank檢驗進行各分組自變量的分析，進一步將P≤0.10的自變量行Cox比例風險回歸模型檢驗，P≤0.05認為差異具有統計學意義。統計分析軟件為PASW 19.0。

2 結 果

本組95例原發性SC患者，術后病理證實均為脊索瘤。腫瘤病灶位于S3以下51例，累及S2及以上44例。術前存在遠處轉移7例；術前存在大小便功能障礙57例；術前Frankel分級A～C級15例，D～E級80例；EnnekingⅠ期74例，Ⅱ～Ⅲ期21例；TomitaⅠ-Ⅲ型25例，Ⅳ-Ⅶ型70例；腫瘤大小直徑≤9 cm 58例，＞9 cm 37例。

所有患者均采取手術治療。全脊椎en-bloc切除術42例，全脊椎分塊切除術45例，病灶切除術8例；PSAE 56例；后路手術89例，前后聯合入路6例；術中出血量100～4 300 mL，平均907 mL；術中應用鉑類化療藥物局部沖洗術區者69例；病理亞型，經典型77例，軟骨型3例，未分化型15例；術后出現切口不愈合等并發癥5例，經積極處理后均痊愈后出院；術后應用雙磷酸鹽輔助治療15例；術后輔助放療7例；

隨訪1～180個月，平均29個月。隨訪期間復發33例，死亡20例；術后復發時間4～132個月，平均48.9個月。術后生存時間78.8±4.7個月。隨訪死亡時間為術后1～117個月，平均61.6個月。術后隨訪期間出現顱腦或肺部轉移3例，骨與軟組織轉移10例。95例病例的相關資料見表1。

2.1 影響LRF率的預后因素

95例病例的LRF率65.3％（62/95），LRF生存時間為1～180個月，中位時間為56個月。單因素分析顯示年齡、性別、術前Frankel分級、Enneking分期、Tomita分型、腫瘤大小、病理分型以及手術切除方式影響LRF率。其他因素與LRF率無相關性。

將單因素分析結果的潛在性預后影響因素進一步行多因素Cox比例風險模型分析。術前Frankel分級、Enneking分期及手術切除方式為獨立預后影響因素。年齡、性別、Tomita分型、病理亞型不是影響LRF率的獨立預后影響因素（見表2）。

表1 影響腫瘤LRF率及OS率的單因素分析結果Tab.1 Univariate analysis of prognostic factors affecting LRF rate and OS rate

表2 影響LRF率的多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of prognostic factors affecting LRF rate

2.2 影響OS率的預后因素

20例患者直接或者間接因脊索瘤導致死亡。總體OS率為78.9％，中位OS時間69個月。通過Kaplan-Meier法發現年齡、性別、KPS評分、治療史、腫瘤部位、術前Frankel分級、Enneking分期、腫瘤大小、PSAE、手術切除方式、術中局部化療與OS率相關；將這些因素進一步行多因素分析。多因素分析顯示年齡≤30歲、年齡≥70歲、性別、術前Frankel分級、PSAE是顯著的獨立預后因素（見表3）。

表3 影響OS率的多因素分析Tab.3 Multivariate analysis of prognostic factors affecting OS rate

3 討 論

脊索瘤是一種相對罕見的低度惡性骨腫瘤，但在原發性骸骨腫瘤中占很高的比例［4］。通過分析于本組行手術治療的95例 SC患者，發現術前Frankel分級可作為影響LRF率及OS率的獨立因素；EnnekingⅠ期和全脊椎en-bloc切除術可明顯減低局部復發率；30～70歲男性患者具有較高的OS率，PSAE可改善SC的OS率。

本組患者平均年齡56.4歲，大多數患者年齡為30～70歲，男性患者比例較高，與文獻報道基本相符［11-12］。在本組病例中，KPS評分、治療史、腫瘤部位、術前是否存在轉移、大小便功能、Tomita分型、腫瘤大小、病理亞型、手術入路、術中出血量、術中局部化療、雙磷酸鹽輔助治療及輔助放療均不能作為影響LRF率及OS率的預后因素；術后并發癥、術后復發及術后遠處轉移均不是影響OS率的獨立因素。

KPS評分是一種臨床中常用的用以判定惡性腫瘤患者全身情況的指標之一［13-14］。本研究中 KPS評分不是影響LRF率及OS率的獨立預后因素。Frankel分級用來判定脊髓損傷的嚴重程度，在本組病例中Frankel分級A～C級15例，D～E級80例，前者LRF率40.0％、OS率60.0％，后者LRF率70.0％、OS率82.5％。經多因素分析顯示前后兩者的LRF率及OS率存在差異，考慮主要原因在于術前Frankel分級較差者腫瘤明顯壓迫脊髓，神經功能差，腫瘤對硬膜囊的包裹導致難以完整切除腫瘤，最終導致局部復發率增加。且A～C級患者雙下肢及大小便功能障礙，生活質量差，并發癥發生率高，如墜積性肺炎、深靜脈血栓、泌尿系統感染等，可危及生命。Enneking分期是骨骼肌肉系統腫瘤最常用的分期方法之一，對預測局部復發等具有顯著意義。本研究顯示Enneking分期同樣適用于預測SC的局部復發率。

手術切除為SC的主要治療方法［9］，手術目的在于完整切除腫瘤，保護并改善患者神經功能，減輕疼痛，控制局部復發率及改善預后［11，15-16］。文獻報道根治性切除比部分切除具有更好的預后［17］。手術方式包括病灶切除、全脊椎分塊切除、全脊椎enbloc切除［9］。多因素分析結果表明，全脊椎en-bloc切除術可明顯改善術后LRF率，但對于OS率未體現出明顯改善作用，分析原因可能為早期全脊椎en-bloc切除術不成熟，多采用分塊切除術，造成局部復發率升高。隨著手術技術的成熟，全脊椎en-bloc切除術廣泛應用于原發、復發SC中，而本研究只探討初始手術方式對SC的影響，造成多因素分析中手術方式并未明顯影響術后OS率。

PSAE可以明顯減少術中出血、提高腫瘤切除率及手術安全性［18-19］。本研究發現PSAE可明顯改善術后OS率，可能與PSAE減少出血后提高手術安全性及促進腫瘤完整切除有關。既往文獻報道放療對于脊索瘤無明顯效果［20］，本研究經多因素分析發現放療不改善SC的預后。雖然近年來新的放療技術已明顯改善放射生物學效果［21-22］，但對于SC的治療效果仍需進一步的研究。雙嶙酸鹽是控制骨腫瘤尤其是轉移性腫瘤導致的溶骨性破壞的輔助治療方案［23-24］。曾有個案報道雙嶙酸鹽可改善SC局部骨質破壞引起的癥狀［25］。在本組病例中，通過單因素分析顯示雙嶙酸鹽對于預防局部復發及提高生存率無明顯作用，但本組病例受樣本量及隨訪時間的限制，可能未能完全體現雙嶙酸鹽與SC的預后關系，后期仍需進一步的研究。

脊索瘤在疾病晚期可出現遠處轉移。本組13例患者（13.7％）在研究隨訪終止前出現了遠處轉移（腦/肺部3例、骨/軟組織10例），發生率低于文獻報道的＞20％［26-27］。脊索瘤術后較易復發，本組病例中有33例出現復發（34.7％），本研究顯示復發或轉移未明顯影響OS率，原因可能在于復發或轉移后再手術改善了此類患者的預后。

綜上所述，EnnekingⅠ期及全脊椎en-bloc切除術可明顯降低患者的復發率；30～70歲的男性患者具有更高的OS率，PSAE可明顯改善SC的OS率；Frankel分級可作為獨立的預后因素。

［1］McMaster ML，Goldstein AM，Bromley CM，et al.Chordoma：incidence and survival patterns in the United States，1973-1995 ［J］.Cancer Causes Control，2001，12（1）：1-11.

［2］Casali PG，Stacchiotti S，Sangalli C，et al.Chordoma［J］.Curr Opin Oncol，2007，19（4）：367-370.

［3］Meng T，Yin H，Li B，et al.Clinical features and prognostic factors of patients with chordoma in the spine：a retrospective analysis of 153 patients in a single center［J］.Neuro Oncol，2015，17（5）：725-732.

［4］Stacchiotti S，Casali PG，Lo Vullo S，et al.Chordoma of the mobile spine and sacrum：a retrospective analysis of a series of patients surgically treated at two referral centers［J］.Ann Surg Oncol，2010，17（1）：211-219.

［5］Varga PP，Bors I，Lazary A.Sacral tumors andmanagement［J］.Orthop Clin North Am，2009，40（1）：105-123.

［6］Frankel HL，Hancock DO，Hyslop G，etal.The value of postural reduction in the initialmanagement of closed injuries of the spine with paraplegia and tetraplegia.I［J］.Paraplegia，1969，7（3）：179-192.

［7］Tomita K，Kawahara N，Murakami H，et al.Total en bloc spondylectomy for spinal tumors：improvement of the technique and its associated basic background［J］.JOrthop Sci，2006，11（1）：3-12.

［8］Enneking WF，Springfield DS.Osteosarcoma［J］.Orthop Clin North Am，1977，8（4）：785-803.

［9］Boriani S，Weinstein JN，Biagini R.Primary bone tumors of the spine.Terminology and surgical staging［J］.Spine（Phila Pa 1976），1997，22（9）：1036-1044.

［10］Karnofsky DA，Burchenal JH.The Clinical Evaluation of Chemotherapeutic Agents in Cancer［M］.MacLeod CM.Evaluation of Chemotherapeutic Agents.Columbia：Univ Press，1949：196.

［11］Ferraresi V，Nuzzo C，Zoccali C，et al.Chordoma：clinical characteristics，management and prognosis of a case series of 25 patients［J］.BMC cancer，2010，10：22.

［12］Walcott BP，Nahed BV，Mohyeldin A，et al.Chordoma：current concepts，management，and future directions［J］.LancetOncol，2012，13（2）：e69-76.

［13］Crnalic S，Hildingsson C，Wikstr?m P，et al.Outcome after surgery formetastatic spinal cord compression in 54 patientswith prostate cancer［J］.Acta Orthop，2012，83（1）：80-86.

［14］Ju DG，Zadnik P L，Groves M L，et al.Factors associated with improved outcomes following decompressive surgery for prostate cancermetastatic to the spine［J］.Neurosurgery，2013，73（4）：657-666.

［15］Osaka S，Osaka E，Kojima T，et al.Long-term outcome following surgical treatment of sacral chordoma［J］.J Surg Oncol，2014，109（3）：184-188.

［16］Wang Y，Xiao J，Wu Z，etal.Primary chordomas of the cervical spine：a consecutive series of14 surgicallymanaged cases［J］.J Neurosurg Spine，2012，17（4）：292-299.

［17］Kayani B，Hanna SA，SewellMD，etal.A review of the surgical management of sacral chordoma［J］.Eur JSurg Oncol，2014，40（11）：1412-1420.

［18］Ozkan E，Gupta S.Embolization of spinal tumors：vascular anatomy，indications，and technique［J］.Tech Vasc Interv Radiol，2011，14（3）：129-140.

［19］Yin H，Zhou W，Meng J，et al.Prognostic factors of patients with spinal chondrosarcoma：a retrospective analysis of 98 consecutive patients in a single center［J］.Ann Surg Oncol，2014，21（11）：3572-3578.

［20］Boriani S，Chevalley F，Weinstein JN，et al.Chordoma of the spine above the sacrum.Treatmentand outcome in 21 cases［J］.Spine Int JRadiat Oncol Biol Phys.（Phila Pa 1976），1996，21（13）：1569-1577.

［21］Austin-Seymour M，Munzenrider J，Linggood R，et al.Fractionated proton radiation therapy of cranial and intracranial tumors［J］.Am JClin Oncol，1990，13（4）：327-330.

［22］Nishida Y，Kamada T，Imai R，et al.Clinical outcome of sacral chordoma with carbon ion radiotherapy compared with surgery ［J］.Int JRadiat Oncol Biol Phys，2011，79（1）：110-116.

［23］Luftner D，Henschke P，Possinger K.Clinical value of bisphosphonates in cancer therapy［J］.Anticancer Res，2007，27（4A）：1759-1768.

［24］Lipton A.Treatment of bone metastases and bone pain with bisphosphonates［J］.Support Cancer Ther.，2007，4（2）：92-100.

［25］Montella L，Addeo R，Faiola V，et al.Zoledronic acid in metastatic chondrosarcoma and advanced sacrum chordoma：two case reports［J］.JExp Clin Cancer Res，2009，28：7.

［26］McPherson CM，Suki D，McCutcheon IE，et al.Metastatic disease from spinal chordoma：a 10-year experience［J］.J Neurosurg Spine，2006，5（4）：277-280.

［27］Baratti D，Gronchi A，Pennacchioli E，et al.Chordoma：natural history and results in 28 patients treated at a single institution ［J］.Ann Surg Oncol，2003，10（3）：291-296.

Clinical features and prognostic factors analysis of sacral chordoma

ZHOU Lei，MENG Tong，YANG Xing-hai，WEI Hai-feng，YANWang-jun，LIU Tie-long，SONGDian-wen，XIAO Jian-ru.Department of Bone Tumor，Changzheng Hospital，Secondary Military Medical University，Shanghai200003，China

ObjectiveTo investigate the clinical characteristics of sacral chordoma（SC）and the prognostic factors of operation，so as to identify the factors affecting the local relapse and overall survival（OS）of SC.M ethods A retrospective analysis of patients with SC treated surgically between January 1991 and December 2012 was performed.The univariate survival analysis and multivariate Cox proportional hazards analysiswere carried out to identify independent prognostic factors.OS rate was estimated by the Kaplan-Meier method，and differences were analyzed by the log-rank test.Factors with P≤0.1 were subjected to multivariate analysis by Cox regression analysis.P≤0.05 were considered statistically significant.ResultsA total of 95 patientswith SCwere included in the study.Themean follow-up period was 29 months.Local relapse was detected in 33 patients after initial surgery with the local relapse rate 34.7％（33/95），while death occurred in 20 cases with the OS rate 78.9％（75/95）.In addition，the time of OSwas 78.8±4.7 months.The statistical analysis suggested that preoperative Frankel classification，Enneking staging and resectionmodewere independent prognostic factors for local relapse.In addition，age，gender，preoperative Frankel classification and preoperative selective arterial embolism（PSAE）was related to the death of the patients.ConclusionSurgery is the ideal treatment for SC.It can notonly improve the quality of lives of patients，but also prolong survival.Preoperative Frankel classification（D-E）、Enneking stageⅠand total en-bloc spondylectomy can significantly degrade local relapse rate.In addition，male patients between 30 and 70 years old have a favorable OS rate，and preoperative Frankel classification is also an independent prognostic factor for OS rate.

Sacrum；Chordoma；Neoplasm recurrence，local；Survival analysis；Prognosis

R 738.1

A

1672-2957（2015）05-0280-05

】

10.3969/j.issn.1672-2957.2015.05.006

2015-02-11）

（本文編輯 于 倩）

上海市科委引導類科技項目（14411963700）

周磊（1983—），碩士，醫師

200003 上海，第二軍醫大學附屬長征醫院骨腫瘤科

宋滇文 songdw@sh163.net