5種促排卵方案對子宮腔內(nèi)人工授精妊娠結(jié)局的影響

葉艷娜 陳宇棟 賈佳 吳澤璇 文婭 李予 楊冬梓 張清學(xué)

臨床研究論著

5種促排卵方案對子宮腔內(nèi)人工授精妊娠結(jié)局的影響

葉艷娜 陳宇棟 賈佳 吳澤璇 文婭 李予 楊冬梓 張清學(xué)

目的 比較不同促排卵方案對子宮腔內(nèi)人工授精妊娠結(jié)局的影響。方法收集行子宮腔內(nèi)人工授精助孕的303對不孕夫婦482周期的臨床資料，根據(jù)促排卵方案不同分為6組，分別為自然周期組、氯米芬組、來曲唑組、促性腺激素（HMG）組、氯米芬聯(lián)合HMG組和來曲唑聯(lián)合HMG組，比較6組的妊娠結(jié)局。結(jié)果HCG注射日，HMG組患者的子宮內(nèi)膜最厚，氯米芬組和來曲唑組的子宮內(nèi)膜較薄。氯米芬聯(lián)合HMG組和來曲唑聯(lián)合HMG組臨床妊娠率分別為26%（12／46）和29%（9／31），均明顯高于自然周期組（10%，16／156）和來曲唑組（6%，3／55），P均＜0.008。各組的自然流產(chǎn)率和多胎妊娠率組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。結(jié)論氯米芬聯(lián)合HMG或來曲唑聯(lián)合HMG聯(lián)合用藥促排卵方案可明顯提高子宮腔內(nèi)人工授精的臨床妊娠率。

子宮腔內(nèi)人工授精；不同促排卵方案；臨床妊娠率

子宮腔內(nèi)人工授精（IUI）以簡單、容易操作、治療費用低和無潛在嚴重并發(fā)癥為特點，已成為輔助生殖的首選治療方法［1］。有研究顯示，IUI的妊娠率受年齡、BMI、女性病因、精液質(zhì)量、不孕年限、促排卵方案等多種因素影響，但具體影響程度尚未明確［2-5］。一直以來，IUI是否需要常規(guī)促排卵治療，哪種促排卵方案更有效仍存在爭議。大部分研究認為，適當(dāng)?shù)拇倥怕阎委熆稍黾覫UI的臨床妊娠率，治療后平均妊娠率可達10%［6］。目前，最常使用的促排卵藥物有：抗雌激素類藥物、芳香化酶抑制劑、促性腺激素（HMG）、尿源性人卵泡刺激素（uFSH）、重組人卵泡刺激素（rFSH）。本研究收集2010年5月至2011年5月在中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院生殖中心行IUI助孕的303對不孕夫婦482周期的臨床資料，探討不同促排卵方案對人工授精妊娠結(jié)局的影響，為更加安全有效地使用促排卵藥物，制定個體、高效的促排卵方案，從而以最低的風(fēng)險獲得最佳的妊娠結(jié)局提供依據(jù)，現(xiàn)報告如下。

對象與方法

一、研究對象

2010年5月至2011年5月在中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院生殖中心進行人工授精共303對不孕夫婦482周期。患者年齡22～43歲，不孕年限1～20年，不孕原因包括：排卵障礙、子宮頸及免疫因素、子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔及輸卵管因素、男方不育因素、雙方因素及不明原因等。所有女性患者均經(jīng)子宮輸卵管造影或腹腔鏡證實至少一側(cè)輸卵管通暢。所有患者均簽署知情同意書，本研究獲得中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，入組患者均簽署知情同意書。

二、分 組

按是否行促排卵治療和促排卵方案不同，分為自然周期組、氯米芬組、來曲唑組、HMG組、氯米芬聯(lián)合HMG組、來曲唑聯(lián)合HMG組，各組分別為156、60、55、134、46、31個周期。各組年齡、體質(zhì)量、BMI、基礎(chǔ)FSH水平、不孕年限比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 不同促排卵方案間患者的一般資料比較（±s）

表1 不同促排卵方案間患者的一般資料比較（±s）

組 別周期數(shù)年 齡（歲）體質(zhì)量（kg）BMI （kg／m2）不孕年限（年）基礎(chǔ)FSH水平（U／L）自然周期組15632.0±4.855.4±7.321.2±2.63.98±2.497.69±2.92氯米芬組6030.3±4.750.9±5.320.2±2.03.70±2.097.54±1.84來曲唑組13431.7±4.054.3±6.021.3±2.64.29±2.578.10±5.99 HMG組4629.6±4.653.3±6.121.5±2.24.43±3.047.17±2.10氯米芬聯(lián)合HMG組5530.4±3.652.6±3.421.2±3.33.77±1.877.02±3.02來曲唑聯(lián)合HMG組3131.1±3.551.9±5.420.8±1.94.84±3.117.29±2.24 F值2.0951.6981.9961.2100.710 P值0.0640.1320.0780.3050.616

三、方 法

1.促排卵方案

自然周期組：月經(jīng)周期第8～10日起，行B超監(jiān)測卵泡發(fā)育，至優(yōu)勢卵泡直徑達14 mm時開始，每日監(jiān)測尿黃體生成激素（LH）峰，出現(xiàn)LH峰當(dāng)日或至少有1個優(yōu)勢卵泡直徑達到18 mm時，注射人絨毛膜促性腺激素（hCG）5 000～10 000 U，之后24～36 h行人工授精。

氯米芬組：月經(jīng)周期第3～5日開始服用氯米芬50～100 mg／d，共5 d。來曲唑組：月經(jīng)周期第3～5日開始服用來曲唑2.5～5 mg／d，共5 d。HMG組：月經(jīng)周期第3～5日開始，肌內(nèi)注射HMG 37.5～75 U／d，根據(jù)卵泡發(fā)育情況調(diào)整HMG用量。氯米芬聯(lián)合HMG組：月經(jīng)周期第3～5日開始服用氯米芬50～100 mg／d，共5 d，然后肌內(nèi)注射HMG 37.5～75 U／d，根據(jù)卵泡發(fā)育情況調(diào)整HMG用量。來曲唑聯(lián)合HMG組：月經(jīng)周期第3～5日開始服用來曲唑2.5～5 mg／d，共5 d，后肌內(nèi)注射HMG 37.5～75 U／d，根據(jù)卵泡發(fā)育情況調(diào)整HMG用量。各促排卵組的B超及尿LH峰監(jiān)測與自然周期組相同，即出現(xiàn)尿LH峰當(dāng)日或至少有1個優(yōu)勢卵泡直徑達到18 mm時，注射hCG 5 000～10 000 U，之后約24～36 h行IUI。

各組均于注射hCG后，予肌內(nèi)注射黃體酮20 mg／d，或hCG 2 000 U，隔3 d 1次肌內(nèi)注射，進行黃體功能支持。

2.精液處理及IUI方法

男性患者以手淫法取精后，采用密度梯度離心法處理精液。女性患者以生理鹽水清潔外陰及陰道后，COOK授精管連接1 ml注射器授精0.5～0.8 ml。女性患者術(shù)后平臥30 min再離院。

3.觀察內(nèi)容

包括女性患者hCG注射日的子宮內(nèi)膜厚度，排卵數(shù)，臨床妊娠率，自然流產(chǎn)率及多胎妊娠率。

4.妊娠評價標(biāo)準

IUI后隨訪患者，術(shù)后2周檢測尿hCG及血hCG，以術(shù)后5周陰道B超檢查見宮內(nèi)孕囊及胚芽評為臨床妊娠。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、5種促排卵方案下各組患者的子宮內(nèi)膜厚度及排卵數(shù)比較

hCG注射日，6組患者的子宮內(nèi)膜平均厚度及排卵數(shù)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.01）。其中HMG組患者的子宮內(nèi)膜最厚，與自然周期組、氯米芬組、來曲唑組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；來曲唑組、氯米芬組的子宮內(nèi)膜較薄，與自然周期組、HMG組、氯米芬聯(lián)合HMG組及來曲唑聯(lián)合HMG組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），其余各組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)（P ＞0.05）。各促排卵方案組排卵數(shù)均明顯高于自然周期組（P均＜0.05），各促排卵方案組之間排卵數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），見表2。

表2 不同促排卵方案下各組患者的子宮內(nèi)膜厚度及排卵數(shù)比較（±s）

表2 不同促排卵方案下各組患者的子宮內(nèi)膜厚度及排卵數(shù)比較（±s）

注：與HMG組比較，aP＜0.05；與來曲唑組比較，bP＜0.05；與氯米芬組比較，cP＜0.05；與自然周期組比較，dP＜0.05

組 別周期數(shù)HCG日內(nèi)膜平均厚度（mm）排卵數(shù)（個）自然周期組1569.9±2.3ab1.03±0.12氯米芬組608.9±3.3a1.50±0.68d來曲唑組558.7±2.3ad1.45±0.72dHMG組13410.9±2.5bcd1.62±0.72d氯米芬聯(lián)合HMG組4610.0±2.2bc1.54±0.67d來曲唑聯(lián)合HMG組3110.3±2.0bc1.55±0.72dF值8.89617.46 P值＜0.001＜0.001

二、5種促排卵方案下各組患者的妊娠結(jié)局比較

1.臨床妊娠率

自然周期組、氯米芬組、來曲唑組、HMG組、氯米芬聯(lián)合HMG組、來曲唑聯(lián)合HMG組的臨床妊娠率分別為10%（16／156）、10%（6／60）、6%（3／55）、16%（21／134）、26%（12／46）、29% （9／31）。不同促排卵方案下各組患者的臨床妊娠率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝17.76，P＜0.001）。其中氯米芬聯(lián)合HMG組及來曲唑聯(lián)合HMG組的臨床妊娠率高于自然周期組（χ2分別為7.456、7.872，P均＜0.008）及來曲唑組（χ2分別為8.431、9.178，P均＜0.008），其他組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.008）。

2.自然流產(chǎn)率及多胎妊娠率

不同促排卵方案下各組的自然流產(chǎn)率及多胎妊娠率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），見表3。

表3 不同促排卵方案下各組患者的自然流產(chǎn)率及多胎妊娠率比較

討 論

IUI是臨床上較常用的人工授精方法，可以在自然周期和促排卵周期進行。目前，對促排卵是否能提高IUI的妊娠率尚無定論。有報道，促排卵周期的IUI妊娠率高于自然周期［7］。本研究中，自然周期組排卵數(shù)低于各促排卵周期組，自然周期組的臨床妊娠率低于氯米芬聯(lián)合HMG組、來曲唑聯(lián)合HMG組，而與來曲唑組和氯米芬組相近。結(jié)果提示，雖然促排卵方案可以增加排卵數(shù)，但不能增加臨床妊娠率，只有合適的促排卵方案才有利于提高IUI的臨床妊娠率。

氯米芬是多囊卵巢綜合征（PCOS）患者促排卵治療的一線藥物，促排卵率較高，達60%～80%，但是用于不孕治療時患者的臨床妊娠率僅為11%～20%。本研究中，氯米芬組的臨床妊娠率為10%，與既往報道相符。究其原因，可能是氯米芬具有減少子宮頸黏液分泌、影響精子通過及影響子宮內(nèi)膜發(fā)育等作用，導(dǎo)致臨床妊娠率降低［8］。來曲唑是第3代芳香化酶抑制劑，通過抑制雌激素合成、阻斷雄烯二酮及睪酮向雌激素轉(zhuǎn)化、負反饋增加垂體FSH分泌，從而刺激卵泡生長、發(fā)育［9］。近年來曲唑廣泛應(yīng)用于促排卵治療，研究發(fā)現(xiàn)來曲唑?qū)υ黾幼訉m內(nèi)膜厚度、提高妊娠率有一定的作用［10-13］。目前尚缺乏單獨的大樣本研究說明來曲唑與氯米芬之間誘導(dǎo)排卵結(jié)局的差異。本研究顯示，氯米芬組與來曲唑組的子宮內(nèi)膜厚度、排卵數(shù)、自然流產(chǎn)率和多胎妊娠率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組的臨床妊娠率亦相近，但來曲唑價格遠高于氯米芬，從經(jīng)濟角度考慮，氯米芬優(yōu)于來曲唑。

子宮內(nèi)膜正常發(fā)育對受精卵著床起著重要作用，是影響輔助生殖技術(shù)妊娠率的因素之一。本研究中，hCG注射日時，HMG組的子宮內(nèi)膜最厚，氯米芬組、來曲唑組的子宮內(nèi)膜較薄，可能與其對雌激素的作用差異有關(guān)。針對此問題，筆者采用氯米芬聯(lián)合HMG或來曲唑聯(lián)合HMG聯(lián)合治療，以彌補氯米芬和來曲唑?qū)ψ訉m內(nèi)膜發(fā)育的不足。研究結(jié)果顯示，氯米芬聯(lián)合HMG組與來曲唑聯(lián)合HMG組的臨床妊娠率均高于自然周期組和來曲唑組。

與抗雌激素類藥物相比，促性腺激素類藥物（HMG、rFSH、uFSH）促排卵方案的臨床妊娠率明顯升高。然而，該類藥物可引起多卵泡發(fā)育，導(dǎo)致多胎妊娠和卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的風(fēng)險升高，這一不足限制了其臨床應(yīng)用［14-16］。本研究顯示，HMG組妊娠率略高于自然周期組、氯米芬組、來曲唑組，略低于氯米芬聯(lián)合HMG組和來曲唑聯(lián)合HMG組，但比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；在自然流產(chǎn)率和多胎妊娠率方面，各組比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義。這可能是由于我們在使用促性腺激素時，從低劑量開始使用，或與抗雌激素類和芳香化酶抑制劑配伍使用，減少促性腺激素用量，降低了多胎妊娠的風(fēng)險［17］。

綜上所述，合適的促排卵方案有利于增加子宮內(nèi)膜厚度、排卵數(shù)和臨床妊娠率。在使用IUI治療不孕癥時，選擇合適的促排卵方案很重要，氯米芬或者來曲唑與HMG聯(lián)合應(yīng)用可以顯著提高IUI的臨床妊娠率，減低HMG用量，以減少多胎妊娠及OHSS發(fā)生。本研究屬于回顧性研究，樣本量較少，各個觀察組的樣本量差異較大，缺少FSH應(yīng)用研究，因此研究結(jié)果仍有待增大樣本量深入研究驗證。

［1］Katzorke T，Kolodziej FB.Significance of insemination in the era of IVF and ICSI.Urologe A，2010，49：842-846.

［2］Kamath MS，Bhave P，Aleyamma T，et al.Predictive factors for pregnancy after intrauterine insemination：a prospective study of factors affecting outcome.J Hum Reprod Sci，2010，3：129-134.

［3］Souter I，Baltagi LM，Kuleta D，et al.Women，weight，and fertility：the effect of body mass index on the outcome of superovulation／intrauterine insemination cycles. Fertil Steril，2011，95：1042-1047.

［4］Akanji Tijani H，Bhattacharya S.The role of intrauterineinseminationinmaleinfertility.HumFertil （Camb），2010，13：226-232.

［5］Merviel P，Heraud MH，Grenier N，et al.Predictive factors for pregnancy after intrauterine insemination （IUI）：an analysis of 1 038 cycles and a review of the literature.Fertil Steril，2010，93：79-88.

［6］Gomez R，Schorsch M，Steetskamp J，et al.The effect of ovarian stimulation on the outcome of intrauterine insemination.Arch Gynecol Obstet，2014，289：181-185.

［7］劉金勇，王媁，劉嘉茵.自然周期和促排卵周期宮腔內(nèi)人工授精臨床結(jié)局的比較.實用婦產(chǎn)科雜志，2010，26：601-604.

［8］Khanna SC，Kumar A，Joy SG，et al.Is letrozole superior to clomiphene for ovarian stimulation prior to intrauterine insemination？Arch Gynecol Obstet，2013，287：571-575.

［9］Casper RF，Mitwally MF.A historical perspective of aromatase inhibitors for ovulation induction.Fertil Steril，2012，98：1352-1355.

［10］Fouda UM，Sayed AM.Extended letrozole regimen versus clomiphene citrate for superovulation in patients with unexplained infertility undergoing intrauterine insemination：a randomized controlled trial.Reprod Biol Endocrinol，2011，9：84.

［11］Bedaiwy MA，Abdelaleem MA，Hussein M，et al.Hormonal，follicular and endometrial dynamics in letrozoletreated versus natural cycles in patients undergoing controlled ovarian stimulation.Reprod Biol Endocrinol，2011，9：83.

［12］Badawy A，Abdel Aal I，Abulatta M.Clomiphene citrate or letrozole for ovulation induction in women with polycystic ovarian syndrome：a prospective randomized trial.Fertil Steril，2009，92：849-852.

［13］Abu Hashim H，El Rakhawy M，Abd Elaal I.Randomized comparison of superovulation with letrozole vs. clomiphene citrate in an IUI program for women with re-cently surgically treated minimal to mild endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand，2012，91：338-345.

［14］Kocak M，Dilbaz B，Demir B，et al.Lyophilised hMG versus rFSH in women with unexplained infertility undergoing a controlled ovarian stimulation with intrauterine insemination：a prospective，randomised study.Gynecol Endocrinol，2010，26：429-434.

［15］Sagnella F，Moro F，Lanzone A，et al.A prospective randomized noninferiority study comparing recombinant FSH and highly purified menotropin in intrauterine insemination cycles in couples with unexplained infertility and／or mild-moderate male factor.Fertil Steril，2011， 95：689-694.

［16］Matorras R，Osuna C，Exposito A，et al.Recombinant FSH versus highly purified FSH in intrauterine insemination：systematic review and metaanalysis.Fertil Steril，2011，95：1937-1942.

［17］Al-Inany H，Azab H，El-Khayat W，et al.The effectiveness of clomiphene citrate in LH surge suppression in women undergoing IUI：a randomized controlled trial. Fertil Steril，2010，94：2167-3171.

Influence of different ovarian stimulation protocols on the outcome of intrauterine insemination

Ye Yanna，Chen Yudong，Jia Jia，Wu Zexuan，Wen Ya，Li Yu，Yang Dongzi，Zhang Qingxue.Sun Yat-sen Memorial Hospital of Sun Yat-sen University，Guangzhou 510120，China

Objective To compare the effects of different ovarian stimulation protocols on the clinical outcome of intrauterine insemination（IUI）.MethodsClinical data of 303 infertile couples were collected during 482 IUI cycles.According to different ovarian stimulation protocols，all patients were assigned into six groups：NC（natural cycle），CC（clomiphene citrate），LE（letrozole），HMG（human menopausal gonadotrophin），（CC＋HMG）and（LE＋HMG）groups.ResultsAt HCG injection day，the endometrial of patients in HMG group were the thickest，but thinner in CC and LE group.The pregnancy rates of（CC＋HMG）and （LE＋HMG）groups were 26%（12／46）and 29%（9／31），significantly higher than those of NC（10%，16／156）and LE groups（6%，3／55）（all P＜0.008）.No statistical significance was observed among different groups in the rates of spontaneous abortion rate and multiple pregnancy（all P＞0.05）.ConclusionCombined ovarian stimulation protocols，such as CC＋HMG or LE＋HMG，could significantly increase the clinical pregnancy rate of IUI.

Intrauterine insemination；Different ovarian stimulation protocols；Clinical pregnancy rate

2014-08-15）

（本文編輯：林燕薇）

10.3969／g.issn.0253-9802.2015.01.010

510120廣州，中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院生殖中心［葉艷娜（現(xiàn)職廣東省東莞衛(wèi)生學(xué)校），賈佳，吳澤璇，文婭，李予，楊冬梓，張清學(xué)］；050000石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院東院區(qū)婦二科（陳宇棟）

，張清學(xué)