射頻消融聯合131I-chTNT治療中晚期肝癌的安全性分析

張登科 涂建飛 紀建松 應希慧 吳發宗 趙中偉

射頻消融聯合131I-chTNT治療中晚期肝癌的安全性分析

張登科 涂建飛 紀建松 應希慧 吳發宗 趙中偉

目的鉬分析射頻消融（RFA）聯合131I腫瘤細胞核人鼠嵌合單克隆抗體131I-chTNT治療中晚期肝癌的安全性和療效。方法鉬回顧性分析34例原發性肝癌患者的臨床資料，分為射頻消融組22例，射頻消融+131I-chTNT注射組（聯合組）12例，隨訪時間5～48個月，評價其生存期和安全指標，包括肝損傷、骨髓毒性及甲狀腺損傷等。 結果 聯合組術后7d復查血紅細胞、血小板未見明顯下降，血白細胞指數略升高，具有統計學意義。術后7dALT、AST明顯升高，TBIL輕微升高。與術前相比，ALT、AST的差異有統計學意義，TBIL的差異無統計學意義。治療后1個月查甲狀腺功能，T3、T4、TSH、FT3、FT4與術前比較無明顯變化。聯合組治療術后1個月復查增強CT或增強MRI，其中CR2例，PR8例，SD1例，PD1例。聯合組中位總生存期較單純射頻治療組有延長的趨勢（P=0.052）。結論 對于中晚期肝癌，射頻消融聯合131I-chTNT瘤內注射治療中晚期肝癌是安全有效，未對肝功能、骨髓、甲狀腺功能等產生不良影響。但尚需大樣本研究其不良反應。

肝腫瘤 射頻消融131I-chTNT放射免疫 安全性

放射免疫治療（radioimmunotherapy，RIT）是腫瘤治療方法中的前沿技術，綜合了放射治療和靶向治療的優點,通過抗腫瘤抗原單克隆抗體的導向作用，將放射性核素攜帶至腫瘤局部，對腫瘤細胞有特異性殺傷作用，可避免或減少對瘤周正常組織損傷[1-4]。131I腫瘤細胞核人鼠嵌合單克隆抗體（131I-chTNT，商品名：唯美生，上海美恩生物技術有限公司產品）就是其中一種特異結合腫瘤壞死區細胞核的新型單抗，該藥的治療效果取決于腫瘤組織中變性壞死細胞的多少與分布，局部治療的效果優于靜脈滴注[5-7]。2009年8月至2011年9月，我們對34例中晚期原發性肝癌患者采用射頻消融或射頻消融聯合131I-chTNT瘤內注射治療，并進行臨床對照研究，分析其安全性和療效，旨在探討在肝癌治療中的臨床價值，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 34例患者中，28例依據肝癌診斷標準臨床診斷為原發性肝癌[8]，6例不能明確者經肝臟穿刺病理診斷證實。根據手術方式分為射頻消融組和射頻消融+131I-chTNT注射組（聯合組）。射頻消融組22例，男20例，女2例，年齡42～75歲，中位年齡59.3歲；3例有肝癌手術史，2例有肺轉移瘤，1例有腹膜后淋巴結腫大；聯合組12例，男10例，女2例，年齡49～68歲，中位年齡64.7歲；1例有肺轉移史。兩組一般資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）（表1）。方案經過醫院倫理委員會討論并在監督下予以實施。

表1 兩組患者基線資料比較（例）

1.2 入組標準和排除標準

1.2.1 入組標準 （1）病理診斷明確的肝癌患者，初治、復治患者均可；（2）具有可觀察評價的可測量病灶（CT圖像上顯示病灶≥1cm）；（3）治療前1周內未接受放、化療、分子靶向治療者；（4）心、肝功能基本正常；（5）預計生存期在3個月以上；（6）體力狀況尚好，Karnofsky評分≥70分；（7）患者和家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 （1）妊娠、哺乳期婦女或計劃生育的育齡患者；（2）嚴重心、肝、腎功能不全者；（3）碘過敏者或抗TNT抗體反應陽性者；（4）血常規白細胞＜4.0×109/L或血小板＜80×109/L者；（5）曾用過鼠源性抗體者；（6）急性感染或慢性感染急性期；（7）甲狀腺功能異常者；（8）有明顯胸、腹水者；（9）精神異常或有精神病史且不能自主配合者；（10）凝血功能障礙。

1.3 放射性藥物131I-chTNT，生產批號：S20060061，規格：1850Mbq（50mCi）/5ml/瓶，chTNT為基因工程方法生產的重組嵌合抗體，標記方法用氯胺-T法終產品。比活度 370mBq/mg，放化純度＞95%，免疫活性＞50%，pH7.0，經無菌、無熱原檢查合格。

1.4 方法 治療前3d起口服復方碘化鉀溶液，10滴/次，3次/d，直至治療結束后7d，減少放射性對甲狀腺的損傷。為了防止過敏反應發生，在治療前0.5h肌肉注射地塞米松5mg，非那根25mg。聯合組在射頻消融之后立即注射131I-chTNT，通過消融針側孔注入，給藥時間＞10min。使用劑量為0.56mCi/kg，總劑量為50mCi，后期7例患者劑量60mCi。患者在治療后送到放射隔離病房留觀7d后轉出。

1.5 隨訪和觀察指標 觀察兩組術后不良反應，并對兩組患者進行隨訪，比較兩組生存率。聯合組在術后1周、1個月檢查甲狀腺、肝腎功能，血、尿常規；術后3或5d、1～2個月行SPECT全身掃描，觀察131I-chTNT在體內的分布情況；術后1個月復查增強CT或者肝MRI，觀察治療效果，腫塊影像學的評估標準采用改良RECIST標準（mRECIST）[9]。

1.6 統計學處理 采用SPSS 18.0統計軟件，正態分布的計量資料采用表示，治療前后比較采用t檢驗，偏態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）[M（Q）]表示，治療前后比較采用秩和檢驗；采用Kaplan－meier法行生存曲線分析，組間生存率差異分析采用log－rank檢驗。

2 結果

2.1 兩組生存率的比較 末次隨訪時間2013年10月30日，隨訪5～48個月，中位隨訪時間33個月。聯合組中位總生存期41個月（95%CI 31.93～51.07），射頻消融組中位總生存期33個月（95%CI 24.46～38.54）（圖1），聯合組中位總生存期較對照組有延長趨勢（P=0.052）。射頻消融組中位無進展生存期（PFS）8個月（95%CI 3.95～10.05），聯合組中位PFS 10個月（95%CI 8.48～11.52），兩組PFS時間比較有統計學差異（P=0.023，圖2）。兩組1、2、3年生存率分別為 100%、95.7%、55.8%和91.3%、75.2%、38.3%，差異無明顯統計學意義（P＞0.05）。

圖1 兩組的總生存期曲線圖

圖2 兩組的PFS曲線圖

2.2 術后不良反應 聯合組注射后觀察0.5h，均無明顯畏寒、發熱、惡心、嘔吐癥狀。術中出現的主要為射頻消融反應，兩組共有12例因為病灶靠近包膜出現中重度疼痛；6例出現右肩部反射痛，予右肩部按摩后癥狀緩解；3例出現腹腔積血，其中1例為肝包膜下積血直徑達到3cm左右，給予止血、補液對癥處理后生命體征平穩；部分患者在術后1～3d出現疼痛、乏力、惡心、嘔吐，程度輕到中度，給予對癥治療后較好轉。

2.3 聯合組治療效果 聯合組治療術后1個月復查增強CT或增強MRI，其中完全緩解2例，部分緩解8例，疾病穩定1例，疾病進展1例。

2.4 聯合組術后7d肝腎功能、血常規與術前的比較 見表2。

表2 聯合組術后7d肝腎功能、血常規與術前的比較[中位數（95%CI）]

由表2可見，術后7d血紅細胞、血小板未見明顯下降，血白細胞指數略升高，具有統計學意義。術后7d ALT、AST明顯升高，TBIL輕微升高。與術前相比，ALT、AST的差異有統計學意義（均P＜0.05），TBIL的差異無統計學意義。經對癥治療后術后30d復查ALT、AST、TBIL均能恢復到術前水平。

2.5 聯合組治療前后甲狀腺功能的比較 見表3。

表3 聯合組治療前后甲狀腺功能的比較

由表3可見，聯合組患者治療后1個月查甲狀腺功能，T3、T4、TSH、FT3、FT4同術前無明顯變化，表明術前保護甲狀腺功能的處理到位，聯合組1例患者在注射131I-chTNT之后未遵醫囑停藥2d，術后復查未出現甲狀腺功能損害。

2.6 chTNT藥物釋放情況 聯合組采用SPECT復查在注射術后3～57d復查，術后1d可見腫塊內藥物濃聚，3d后濃聚范圍最大，2個月后復查見肝腫塊內濃聚明顯，表明放射輻射仍集中在腫塊區域且作用時間長（圖3）。

3 討論

放射免疫治療是近年來新興的一種治療手段，它通過兩方面的作用來殺傷或抑制腫瘤細胞：（1）通過抗原抗體反應介導的細胞毒反應；（2）放射性核素衰變釋放的α或β射線的電離輻射作用[5，7]。chTNT是一個經基因工程技術制備的兼具人鼠組分的嵌合型抗體，特異性親和各種腫瘤壞死區的細胞核，這意味著增加腫瘤壞死灶面積的方法有可能能夠提高chTNT-1/B對腫瘤組織的靶向作用[2，6]。射頻消融是肝癌常用的治療手段[10-11]，對于3cm以上的肝癌，則存在治療的不徹底性，尤其是對于部分位置靠近危險區域的病灶，則不能形成有效地消融區域，限制了射頻的效果。基于這樣的理念，我們設想通過射頻結合131I-chTNT藥物注射，通過射頻后產生的壞死區域后續給藥再次給予放射殺傷作用，最終導致整個腫瘤產生“壞疽樣”效應，達到最大程度的腫瘤毀損目的。

圖3 患者右肝癌2次TACE術后聯合局部射頻消融治療+131I-chTNT注射，術后1d（a）、3d（b）、57d（c），全身SPECT提示病灶內仍有藥物濃聚，其中3d復查濃聚范圍最大

本研究表明聯合組PFS時間達到10個月，射頻消融組PFS時間8個月，PFS時間具有統計學意義，體現了多種治療手段聯合應用在局部腫瘤控制方面更具優勢。在中位生存時間方面聯合組雖無統計學意義，但是較射頻消融組延長了8個月，也是一個很大的進步，這較Peng等[12]研究在OS方面具有一定的優勢。

131I-chTNT作為一種放射免疫治療藥物，其最大的不良反應是骨髓抑制[2，13-14]，本組患者顯示治療后血白細胞、紅細胞、血小板未見明顯下降，與許建林等[14]的報道略有差異，究其原因考慮為：（1）注射方式的差異，本研究采用了局部瘤內注射的方式，避免了直接的血液學毒性，且SPECT的隨訪提示藥物聚集于腫塊內，表明對周圍肝組織、骨髓的毒性很小，甚至無明顯影響。（2）使用劑量差異，局部應用0.56m ci/kg相較于靜脈注射的0.8m ci/kg，總量較小，因而對骨髓的作用也較小。YU等[2]的研究也同筆者類似。本組患者血白細胞在注射7d后較術前具有統計學差異，可能同腫瘤壞死，放射藥物刺激機體免疫有關。

131I-chTNT為一種放射性免疫治療，其通過釋放射線的電離輻射作用以殺傷腫瘤，但同時會對周圍正常肝組織造成損傷。本組患者術后7d復查肝功能提示ALT、AST、TBIL有升高，考慮為射頻消融和放射藥物損傷引起的急性肝功能損傷，程度均較輕，通過常規對癥處理上述指標均恢復到術前水平。術后復查SPECT提示該藥注射后一直積聚在腫塊內，這對病變的殺傷作用非常有價值。表明該藥對正常肝組織損傷小，這對于肝癌合并肝硬化嚴重、肝功能差的患者是較好的選擇。

131I-chTNT中含有碘，可通過局部血管進入血液循環，在甲狀腺聚集，引起甲狀腺功能減退，因此該藥需要在術前封閉甲狀腺。本組研究表明該藥未對甲狀腺功能產生影響，且術后的全身SPECT，甲狀腺未見明顯131I-chTNT聚集，表明術前規范的預防措施能防止甲狀腺相關并發癥。

綜上所述，我們認為在治療直徑3cm及以上的原發性肝癌時，射頻消融聯合131I-chTNT瘤內注射治療腫瘤無進展生存期方面較單純射頻消融治療具有優勢。同時該藥采用瘤內注射未對血常規、肝功能、甲狀腺功能等產生不良影響，初步表明臨床應用無明顯不良反應。但本研究的主要不足是入組患者例數少，有關安全性的部分指標隨訪不全面，導致分析存在偏差，還有待進一步開展大樣本、嚴格設計的多中心隨機對照研究來證實。

[1]BalC S,Kum ar A.Rad ionuc lide therapy for hepatocellular carcinoma:ind ication,cost and efficacy[J].Trop icalGastroenterology, 2008,29(2):62-70.

[2]YU L,JU DW,CHENW P,etal.131I-chTNTRad ioimm unotherapy of 43 Patients w ith Advanced Lung Cancer[J].Cancer Biotherapy&Rad iopharmaceutica ls,2006,21(1):5-14.

[3]de Jong G M,Boerm an O C,Heskam p S,etal.Rad ioimmunotherapy p reventsloca lrecurrence o fcolonic cancerin an experimental m odel[J].British JournalofSurgery,2009,96:314-321.

[4]Eric F,Catherine M,Philippe T,et a l.Theintraportalinjection modelforliver m etastasis:advantages of associated bio lum inescence to assess tumorg row th and in fluences on tum orup take o f rad iola-beled anti-carcinoemb ryonic antigen antibody[J].Nuc lear Med ic ine Communications,2011,32(2):147-154.

[5]張應強,李家平.肝癌放射免疫治療的研究進展[J].國際醫學放射學雜志,2012,5(1):63－65.

[6]李蓓蕾,陳紹亮,徐兆強,等.131碘腫瘤細胞核人鼠嵌合單抗肺癌內直接注射后體內的生物學分布[J].復旦學報(醫學版),2009,36(4):475-478.

[7]Boerm an O C,Koppe M J,Postem a E J,eta l.Rad ionuc lide therapy o f cancerw ith rad iolabeled antibod ies[J].Anticancer Agents Med Chem,2007,7(3):335-343.

[8]葉勝龍,秦叔逵.原發性肝癌規范化診治的專家共識[J].腫瘤,2009,29 (4):295-304.

[9]Alessand ro C,Fabio P,Matteo C,et al.Cond itional Survivalafter Hepatic Resection for Hepatocellular Carcinoma in Cirrhotic Patients[J].Clin CancerRes,2012,18(16):698-711.

[10]Jaoong-won P,Deepark A,Yee C,etal.Consensus recommendations and review by an internationalexpertpanelon interventions in hepatoce llu lar carc inima(EPOIHCC)[J].Liver Int,2013,33: 327-337.

[11]YasunoriM,MasatoshiK.Rad iofrequency Ab lation ofHepatocellu lar Carcinom a A Literature Review[J].International Journa l of Hepatology,2011,10:10468.

[12]Peng ZW,Zhang Y J,Chen M S,etal.Rad iofrequency ab lation w ith or without transcatheter arterial chem oem bolization in the treatm ent of hepatocellular carcinoma:A p rospective randomized trial[J].JClin Onco l,2013,31(2):426-432.

[13]Chen S,YU L,Jiang C,eta l.p ivotalstudy o f iod ine-131-labe led chimeric tum or necrosis treatm ent rad ioimm unotherapy in patients w ith advanced lung cancer[J].J Clin Oncol,2005,23(7): 1538-1547.

[14]許建林,袁彬,梁曉燕,等.131I-chTNT放射免疫治療晚期肺癌的療效觀察[J].M odern Oncology,2008,16(9):1526-1528.

Efficacy and safety of131I-chTNT combined w ith radiofrequency ablation in treatment of advanced hepatocellular carcinoma

ZHANG Dengke,TU Jianfei，JI Jiansong,et al.Department of Radiology and interventional radiology，Lishui Central Hospital,Lishui 323000,China

Objective To evaluate the efficacy and safety of131I-chTNT combined w ith rad iofrequency ab lation in treatment of advanced hepatocellular carcinoma.Methods Thirty four patients w ith hepatocellular carcinoma were treated w ith rad iofrequency ab lation(RFA g roup,n=22)or radiofrequency ab lation combined w ith131I-chTNT(combination group,n=12 cases) and followed up 5～48 months,the c linicaldata were retrospectively analyzed.The survivaland safety ind icators（inc lud ing liver damage,bone marrow toxicity and thyroid lesions）were analyzed and com pared between two g roups,Results In combination group the red b lood cells,p latelets were notdec lined,leucocytes was significantly elevated which has statisticalsignificance and ALTand AST increased significantly,TBILwas notchanged atd7 afteroperation,com pared w ith those p reoperatively.There were no significant changes in thyroid function,T3,T4,TSH,FT3and FT41 month after treatment com pared w ith those p reoperatively. The contrastenhanced CT or MRIresults showed there were 2 cases of CR,8 cases of PR,1 case of SD and1 case of PD at 1 month after treatment.There was an increasing tendency of med ian overall survival incombination g roup than that in RFA group(P=0.052).Conclusion For advanced hepatocellular carcinoma,RFA combined w ith vivatuxin treatment is safe and effective,but itstillneed large samp le study to confirm.

Liver neop lasm Rad iofrequency ab lation Iod ine-131-labeled tum ornec rosistherapychim eric antibody Radioimmunotherapy Security

2014-04-14）

（本文編輯：沈昱平）

浙江省科技廳社會公益項目（2010C33113）

323000麗水市中心醫院放射科

涂建飛，E-mail：jianfei1133@163.com