氟比洛芬酯對子癇前期患者剖宮產術后靜脈自控鎮痛療效觀察

邵志強 陳新忠 宋曉峰 王志剛 陸麗華 周利鵬 徐韡

氟比洛芬酯對子癇前期患者剖宮產術后靜脈自控鎮痛療效觀察

邵志強 陳新忠 宋曉峰 王志剛 陸麗華 周利鵬 徐韡

目的鉬觀察氟比洛芬酯復合丁丙諾啡和單用丁丙諾啡對子癇前期患者剖宮產術后靜脈自控鎮痛（PCIA）的臨床效果和應用價值。方法鉬選擇90例ASAⅠ～Ⅱ級在腰硬聯合麻醉下行子癇前期剖宮產術患者，按隨機數字表法分為A組（胎兒娩出后氟比洛芬酯+術后丁丙諾啡PCIA）、B組（術后氟比洛芬酯+丁丙諾啡PCIA）和C組（術后丁丙諾啡PCIA），每組30例。觀察并記錄患者術后1、2、4、12、24h視覺模擬評分（VAS）、Ramassay鎮靜評分，平均動脈壓（MAP）、心率（HR）及術后惡心、嘔吐、嗜睡、皮膚瘙癢等不良反應發生情況，分別于麻醉前、術后4、12和24h抽取靜脈血，檢測血清腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、血漿兒茶酚胺和內皮素的水平。結果 A組和B組患者術后各時點VAS評分均明顯低于C組（P＜0.05），A組和B組各時點Ramsay鎮靜評分均明顯高于C組（P＜0.05）；A組和B組術后各時點MAP和HR均明顯低于C組（P＜0.05）；術后24h內PCIA按壓次數A組和B組明顯低于C組（P＜0.05）；A組和B組術后各時點血清腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺和內皮素水平均明顯低于C組（均P＜0.05）；A組術后4h內皮素水平明顯低于B組（P＜0.05）；A組和B組頭暈、嗜睡、惡心、嘔吐發生率均低于C組（均P＜0.05）。結論 氟比洛芬酯能有效抑制術后應激，鎮痛效果好且不良反應少，在胎兒娩出后應用氟比洛芬酯并結合術后丁丙諾啡進行PCIA更適合用于子癇前期剖宮產術后患者術后鎮痛。

氟比洛芬酯 靜脈自控鎮痛 剖宮產 子癇前期

子癇前期（preeclampsia，PE）是一種以妊娠期出現高血壓與蛋白尿為特征的疾病，嚴重影響母嬰健康，也是導致孕產婦和圍生兒死亡的主要疾病之一[1]。對于重度子癇前期患者，產科處理多采用剖宮產術的方式，但因手術、麻醉的應激反應以及術后傷口疼痛等因素，常使患者病情不易控制，在產后1～10d內仍可能發生產后子癇[2]，因此剖宮產術后進行適當的鎮靜和鎮痛治療十分必要。氟比洛芬酯是一種新型以脂微球為藥物載體的非甾體類抗炎藥，已被廣泛應用于術后急性疼痛的治療。已知手術損傷或術后疼痛刺激等應激反應能引起血漿兒茶酚胺（catecholamine，CA）、內皮素-1（Endothelin 1，ET-1）水平升高，造成繼發性損傷。目前關于氟比洛芬酯用于剖宮產術后鎮痛的時機選擇及對CA、ET-1水平的影響尚未見報道。因此本研究旨在探討不同時點氟比洛芬酯用于子癇前期剖宮產術后患者靜脈自控鎮痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）的臨床療效及意義。

1 對象和方法

1.1 對象 本研究已獲本院醫學倫理委員會批準，并與患者或家屬簽署知情同意書。選擇2012年6月至2014年5月我院產科收治的重度子癇前期產婦90例，診斷標準參照《婦產科學》[3]，即懷孕前血壓正常的孕婦在妊娠20周以后出現高血壓、蛋白尿，并且出現下述任一不良情況可診斷為重度子癇前期：（1）血壓持續升高：收縮壓≥160mmHg和（或）舒張壓≥110mmHg；（2）蛋白尿≥2.0g/24h或隨機蛋白尿≥++；（3）血清肌酐≥12mg/L，除非已知之前就已升高；（4）血小板＜100 000/ ml（＜100×109/L）；（5）微血管病性溶血—乳酸脫氫酶（LDH）升高；（6）血清ALT或AST升高；（7）持續頭痛或其他大腦或視覺障礙；（8）持續上腹部疼痛。所有產婦既往無高血壓、糖尿病、心臟病和肝腎疾病史。按隨機數字表法分為3組，每組各30例。A組于胎兒娩出后靜脈注射氟比洛芬酯，術后采用丁丙諾啡進行PCIA；B組術后采用氟比洛芬酯混合丁丙諾啡進行PCIA；C組于胎兒娩出后靜脈注射0.9%氯化鈉注射液20ml，術后采用丁丙諾啡進行PCIA。3組患者年齡、身高、體重、孕周等比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），詳見表1。

表1 3組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）年齡20～40歲；（2）孕周37～42周；（3）剖宮產分婉者；（4）單胎妊娠；（5）新生兒體重2 500～4 000g；（6）符合產后出血診斷標準；（7）新生兒無需入住重癥監護病房，出生后即可母嬰同室；（8）產前無內、外科疾病，無藥物禁忌證者；（9）知情同意，愿意配合者；均需同時滿足上述條件才可納入。排除標準：（1）陰道分娩者；（2）不符合產后出血診斷標準者；（3）新生兒分娩中出現意外，需入住重癥監護病房，出生后不能母嬰同室；（4）合并生殖道急性炎癥者；（5）合并生殖器官腫瘤者；（6）合并內科血液系統疾病和其他內科嚴重并發癥者；（7）合并前置胎盤、胎盤早剝、胎盤植入、胎盤粘連、胎盤殘留和產后彌漫性血管內凝血（DIC）者；（8）雙胎或多胎妊娠者；（9）依從性欠佳者；符合以上任意1項者，即可排除。中止和退出臨床試驗標準：（1）出現嚴重不良事件者；（2）試驗過程中出現嚴重合并疾病；（3）由于主觀或客觀因素，未能按規定用藥，無法進行療效判定者，或因醫療資料不全影響臨床療效判定者；（4）納入研究后，釆用其他相關方法治療，影響本課題藥物療效者；（5）自動退出臨床研究者，符合以上任意1項者退出本研究。

1.3 麻醉方法 患者取側臥屈曲位，于L2～3或L3～4間隙行腰麻-硬膜外聯合穿刺，藥物均為0.75%鹽酸布比卡因注射液（上海禾豐制藥有限公司，批號：6H04004，5m l/支）1.0～1.3ml。術后均給予患者靜脈接入微電腦鎮痛泵（美國百特公司生產），持續劑量均為2ml/h，單次給藥0.5ml/次，時間15min。A組于胎兒娩出后靜脈注射氟比洛芬酯（北京泰德制藥有限公司，批號：5183H，原液未稀釋，單次靜脈推注，推注時間≥1min）1mg/kg，術后鎮痛泵采用丁丙諾啡（青海制藥廠有限公司，批號：H109401810）0.9mg+昂丹司瓊8mg稀釋至100ml，負荷劑量5ml/h，輸注速率2ml/h，鎖定時間15min；B組術后鎮痛泵用丁丙諾啡0.9mg+昂丹司瓊8mg+氟比洛芬酯1mg/kg稀釋至100ml，負荷劑量5ml/h，輸注速率2ml/h，鎖定時間15min；C組于胎兒娩出后靜脈注射0.9%氯化鈉注射液20ml，術后鎮痛泵采用丁丙諾啡0.9mg+昂丹司瓊8mg稀釋至100ml，負荷劑量5ml/h，輸注速率2 ml/h，鎖定時間15min。各組給藥均為雙盲操作。

1.4 觀察指標 分別于術后1h（T1）、2h（T2）、4h（T3）、12h（T4）和24h（T5）采用疼痛視覺模擬評分（visual analogue scale，VSA）和Ramsay鎮靜評分評估鎮痛效果。VAS評分標準：0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，5～6分為中度疼痛，7～9分為重度疼痛，10分為劇痛。Ramsay鎮靜評分標準：1分為不安靜、煩躁；2分為安靜、合作；3分為嗜睡，能聽從指令；4分為睡眠狀態，但可喚醒；5分為呼喚反應遲鈍；6分為深睡狀態，呼喚不醒。觀察3組患者術前及術后各時點MAP、HR的變化，記錄患者24h內PCIA有效按壓次數，記錄產后子癇、惡心、嘔吐、瘙癢、呼吸抑制（呼吸頻率＜10次/min）、HR異常等不良反應的發生情況。分別于麻醉前（T0）、術后4（T3）、12（T4）和24h（T5）抽取靜脈血6m l，抗凝后4℃3 000次/min離心10min，分離血漿，-20℃保存，采用競爭性酶免試驗法測定血清腎上腺素（adrenaline，E）、去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）、多巴胺（dopamine，DA），試劑盒購于上海江萊生物公司，采用放射免疫分析法測定ET-1水平，試劑盒購于北京普爾偉業生物科技有限公司。

1.5 統計學處理 采用SPSS 13.0統計軟件。計量資料以表示，多組間比較采用F檢驗，兩兩比較采用q檢驗，組內比較采用重復測量數據的方差分析；計數資料組間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 3組患者各時點VAS評分和Ramsay鎮靜評分比較 3組間T1～T5VAS評分和Ramsay鎮靜評分比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），A組和B組VAS評分均明顯低于C組（P＜0.05），但Ramsay鎮靜評分明顯高于C組（P＜0.05），詳見表2。

表2 3組患者各時點VAS評分和Ramsay鎮靜評分比較（分）

2.2 3組患者各時點MAP、HR的變化 3組患者術后各時點MAP與術前比較均下降幅度明顯（均P＜0.05），A組和B組術后各時點MAP和HR均明顯低于C組（均P＜0.05），詳見表3。

表3 3組患者各時點MAP和HR的變化

2.3 3組患者PCIA按壓次數比較 A、B、C 3組產婦24h內PCIA按壓次數分別為（2.22±1.14）、（2.35±1.02）、（3.55±1.23）次。術后24h內PCIA按壓次數A組和B組明顯低于C組（P＜0.05）。A組與B組間PCIA按壓次數比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.4 3組患者各時間點CA及ET-1水平比較 3組患者T3～T5CA及ET-1水平比較有統計學差異（P＜0.05），A組和B組T4、T5CA（包括E、NE和DA）和ET-1水平均明顯低于T0（P＜0.05）；A組和B組T3～T5CA和ET-1水平均明顯低于C組（P＜0.05）；A組T3時ET-1水平明顯低于B組（P＜0.05），詳見表4。

2.5 3組患者不良反應比較 術后A組發生1例產后子癇（3.33%），B組發生2例產后子癇（6.67%），C組發生3例產后子癇（10%），其它不良反應如惡心、嘔吐等癥狀觀察A組出現3例（10.00%），B組出現4例（13.33%），C組出現8例（26.67%），A組產后子癇發生率低于C組，差異有統計學意義（P＜0.05）；A組和B組頭暈、嗜睡、惡心、嘔吐發生率均低于C組，差異有統計學意義（P＜0.05）；給予對癥治療后均好轉。未見呼吸抑制及HR異常等其他不良反應。

3 討論

重度子癇前期患者常并發死胎、新生兒死亡，嚴重威脅母嬰健康。患者全身小動脈血管痙攣性收縮是本病的基本病理生理變化[4]，終止妊娠是目前已知治愈該病的唯一方法，剖宮產術是該病常用的終止妊娠的方法，但手術創傷和術后疼痛，會促使交感神經-腎上腺髓質系統迅速興奮,從而導致CA等釋放明顯增多，加重患者病情，影響患者術后的恢復。因而減輕應激反應，有效止痛是減少并發癥、促進康復的關鍵[5]。

表4 3組患者各點血漿CA、ET-1水平比較（ng/L）

氟比洛芬酯是氟比洛芬的前體藥物。氟比洛芬作為一種新型非甾體類抗炎藥，可通過對環氧合酶-2（cycloxygenase-2，COX-2）的抑制作用阻礙花生四烯酸代謝，最終減少前列腺素的合成，使其介導的炎癥因子釋放及炎癥損傷減輕。氟比洛芬酯采用脂微球載體技術，具有靶向聚集、縮短起效時間以及延長藥物作用時間等特點[6]，且對胃腸黏膜刺激較小。

丁丙諾啡為阿片受體的部分拮抗-激動劑，具有較強的鎮痛作用，可產生嗎啡樣的呼吸抑制、起始慢，持續時間長，依賴性低于嗎啡和度冷丁，而精神依賴性潛力與嗎啡相當。丁丙諾啡作為PCIA鎮痛藥，鎮痛效果確切。

已有研究表明氟比洛芬酯與丁丙諾啡等阿片類藥物聯合使用，可以進一步增強其作用，并能明顯減少阿片類藥物的用量，并降低其惡心、嘔吐和呼吸抑制等較為嚴重的不良反應[7]。但是合適給藥時機目前仍有爭議，亟待研究。

本研究發現在阿片類藥物進行PCIA之前提前應用氟比洛芬酯組和氟比洛芬酯與丁丙諾啡聯合進行PCIA組各時間點VAS評分和Ramsay鎮靜評分、血壓和HR控制、PCIA按壓次數、CA及ET-1水平和不良反應的發生情況均優于C組，表明氟比洛芬酯與阿片類藥物聯合使用的鎮痛效果優于單純使用阿片類藥物組，其原因可能與在創傷后炎癥發生、發展過程中使用氟比洛芬酯能抑制炎性介質的釋放，減輕應激反應的發生有關。

已知手術損傷或術后疼痛刺激等應激反應能引起血漿CA和ET-1水平升高，引發細胞內Ca2+超載，導致血管收縮、細胞水腫[8]。Kageyama等[9]和Maier等[10]的研究已證實了ET-1等血管活性介質及神經介質代謝紊亂可引起外科手術的繼發性損傷。檢測CA和ET-1水平，可以反映患者的應激狀態及發生繼發損傷的可能性，因此本研究將CA和ET-1納入觀察指標，發現提前應用氟比洛芬酯組和氟比洛芬酯與丁丙諾啡聯合組患者術后短期內2、4h和中時程12、24h的CA和ET-1水平均明顯低于術后單用丁丙諾啡PCIA組，證實手術損傷或疼痛刺激等機體應激反應的確能使血漿ET-1水平明顯增高，表明丁丙諾啡復合氟比洛芬酯相比單用丁丙諾啡能更有效抑制術后應激造成的血漿CA和ET-1水平增高，從而達到神經保護作用。

本研究中利用氟比洛芬酯特有的鎮痛機制，分別在胎兒娩出后立即和術后應用該藥，發現兩者在各時間點VAS評分和Ramsay鎮靜評分，MAP、HR和CA的變化，不良反應發生率比較差異均無統計學意義，提前應用氟比洛芬酯組僅在術后4h的ET-1水平明顯低于氟比洛芬酯與丁丙諾啡聯合組，提示在阿片類藥物進行PCIA之前提前應用氟比洛芬酯進行靜脈注射，相對于同時與丁丙諾啡混合使用進行PCIA，更能減輕術后早期應激反應，效果可能更佳。

綜上所述，子癇前期剖宮產術后應用氟比洛芬酯復合丁丙諾啡組成的PCIA，較單用丁丙諾啡進行PCIA，能產生良好的鎮痛效果，有效減少產后子癇發生。

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Efficacy of flurbiprofen axetil in patient-controlled intravenous analgesia for preeclampsia patients after cesarean section

SHAO Zhiqiang,CHEN Xinzhong,SONG Xiaofeng,et al.Department of Anesthesiology，Fuyang Maternal and Child Health Hospital, Hangzhou 311400,China

Objective To evaluate the efficacy of flurbip rofen axetil in patient-controlled intravenous analgesia(PCIA) for p reec lam psia patients after cesarean section.Methods Ninety p reec lam psia patients undergoing caesarean section were random ly assigned to one of the three groups(n=30 in each):g roup A(flurbip rofen axetili.v and PCIA w ith bup renorphine),group B(PCIA w ith flurbip rofen axetiland bup renorphine)and group C(PCIA w ith bup renorphine).The VAS scores and Ram say sedation scores at1h,2h,4h,12h and 24h afteroperation were assessed,mean artery p ressure,HR,adverse reaction were recorded, the serum levelofad renaline(E),norad renaline(NE),dopam ine(DA)and ET-1 levelwas detected,Results VAS scores ofg roup A and g roup B at1h,2h,4h,12h and 24h after operation were significantly lower than those in g roups C(P＜0.05),Ramsay sedation scores ofg roup A and group B at1h,2h,4h,12h and 24h after operation were significantly higher than those in g roups C (P＜0.05);24h PCIA p ressing times ofgroup A and group B were significantly lower than that in groups C(P＜0.05);serum E,NE, DA and ET-1 levels of group A and g roup B were lower than those of g roup C(all P＜0.05).ET-1 levelat4h after operation of g roup A were lower than thatofg roup B(P＜0.05).The incidence of dizziness,d rowsiness,nausea and vom iting in g roup A and g roups B were significantly lower than that in g roup C all P＜0.05).Conclusion Intravenous infusion of flurbip rofen axetilduring the delivery can effec tively inhibitpostoperative stress w ith good analgesia effectand few adverse reactions,which is suitab le for postoperative analgesia in p reec lam psia patients undergoing cesarean section.

Flurbip rofen axetil Patient-controlled intravenous analgesia Caesarean sec tion Preec lam psia

2014-11-04）

（本文編輯：嚴瑋雯）

311400富陽市婦幼保健院麻醉科（邵志強、宋曉峰、王志剛、陸麗華、周利鵬、徐韡）；浙江大學醫學院附屬婦產科醫院麻醉科（陳新忠）

邵志強，E-mail：shao_63365977550@163.com