硬膜外阻滯對老年腹腔鏡胃癌根治術患者圍術期Th1/Th2平衡的影響

江華勇 陳忠華 蔣宗明 鄭羨河

硬膜外阻滯對老年腹腔鏡胃癌根治術患者圍術期Th1/Th2平衡的影響

江華勇 陳忠華 蔣宗明 鄭羨河

目的 研究硬膜外阻滯對腹腔鏡胃癌根治術老年患者圍術期Th1/Th2平衡的影響。方法 對60例擇期行腹腔鏡胃癌根治術老年患者采用隨機數字表法分為硬膜外阻滯組（Ⅰ組）和對照組（Ⅱ組），每組30例。麻醉誘導前行T8～9間隙行硬膜外穿刺置管。Ⅰ組切皮前約30min時硬膜外腔注射0.25%羅哌卡因+0.04mg/ml布托啡諾混合液10ml。Ⅱ組給予等量0.9%氯化鈉溶液。兩組患者均在術畢硬膜外腔注射0.25%羅哌卡因+0.04mg/ml布托啡諾混合液10ml后接PCEA泵。于硬膜外穿刺前（T0）、術前（T1）、術畢（T2）、術后24h（T3）和72 h（T4）抽取外周血，采用放射免疫法檢測血漿皮質醇（Cor)水平，采用ELISA法測定血漿干擾素（IFN）-γ、IL-4水平。結果 與T0時比較，Ⅱ組T2、T3時Cor水平升高，Ⅰ組僅在T2時升高（P＜0.05）。與Ⅱ組比較，Ⅰ組T2、T3時Cor水平明顯降低(P＜0.05)。與T0比較，兩組T2、T3、T4時IFN-γ水平明顯上升(P＜0.05)。Ⅰ組T2、T3時IFN-γ水平明顯高于Ⅱ組(P＜0.05)。Ⅰ組T3時IL-4水平低于T0(P＜0.05)。與Ⅱ組比較，Ⅰ組T4時IL-4水平明顯降低(P＜0.05)。與T0時比較，兩組T2、T3、T4時IFN-γ/IL-4均升高（P＜0.05）；Ⅰ組T3時IFN-γ/IL-4明顯高于Ⅱ組(P＜0.05)。結論 硬膜外阻滯能減輕腹腔鏡胃癌根治術老年患者手術后Th1/Th2平衡的漂移程度，改善機體手術創傷后免疫受抑狀態。

硬膜外麻醉 全身 干擾素-γ 白細胞介素-4 老年患者

腫瘤患者術后免疫系統功能受到抑制，除與術前自身免疫功能低下有關外，還受到手術創傷引起的強烈應激反應的影響。手術創傷后T淋巴細胞激活，T輔助淋巴細胞（Th）細胞功能狀態發生改變（特別是Th1和Th2），機體細胞免疫功能受到抑制[1]。干擾素-γ（IFN-γ）和IL-4分別是Th1和Th2效應細胞具有代表性的細胞因子，IFN-γ/IL-4比值變化間接反應Th1/Th2應答模式的漂移[2-3]。筆者通過測定硬膜外阻滯對全麻下腹腔鏡胃癌根治術老年患者圍術期血漿皮質醇（Cor）、IFN-γ、IL-4水平的變化，評價其對腫瘤患者術后Th1/Th2平衡的影響，為臨床麻醉提供參考，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 本研究已獲本院倫理委員會批準，并與患者及家屬簽署知情同意書。選取本院2012年8月至2013年7月擇期行胃癌根治術患者60例，年齡65～75歲，平均（70.8±5.1）歲；ASAⅠ或Ⅱ級。按隨機數字表法分為硬膜外阻滯組（Ⅰ組）和對照組（Ⅱ組），每組30例。兩組患者性別、年齡、身高、體重、BMI、手術時間及出血量比較差異均無統計學意義(均P＞0.05)，詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 兩組患者術前禁食10h以上，禁飲4h，無術前用藥。患者入手術室后開放上肢靜脈，16G穿刺輸液，給予乳酸鈉林格液500ml靜脈滴注（20～25min滴完），于T8～9間隙行硬膜外穿刺并置管，左橈動脈穿刺置管監測有創血壓，連接腦電雙頻指數（BIS）監測儀（美國Aspect Medical Systems公司）監測BIS。麻醉誘導：依次靜脈注射咪達唑侖0.03 mg/kg、芬太尼3.0～4.0μg/kg、丙泊酚1.0～1.5mg/kg、羅庫溴銨0.9 mg/kg；氣管插管后行機械通氣，調節潮氣量8～10 ml/kg，呼吸頻率12～14次/ min，吸呼比1∶2，維持呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）于35～40mmHg，調整氧流量2L/min，BIS值維持于40～60。麻醉維持：靜脈輸注瑞芬太尼0.15～0.25μg/（kg·min）及靶控輸注丙泊酚（血漿靶濃度2.5～3.0μg/ml），間斷追加羅庫溴銨維持肌松。Ⅰ組切皮前30min時硬膜外腔注射0.25%羅哌卡因(瑞典AstraZeneca AB公司)+0.04mg/ml布托啡諾（江蘇恒瑞醫藥公司）混合液10ml。Ⅱ組切皮前30min時硬膜外腔注射等量0.9%氯化鈉溶液。兩組患者均在手術結束前硬膜外腔注射上述混合液10ml后接PCEA泵(珠海福尼亞醫療設備有限公司)，行自控硬膜外鎮痛（PCEA）：藥物為羅哌卡因200mg+4mg布托啡諾，用0.9%氯化鈉溶液稀釋為100ml，輸注速率2ml/h，劑量0.5ml，鎖定時間15min。術后鎮痛效果不佳時硬膜外給予0.25%羅哌卡因+0.04mg/ml布托啡諾混合液4～7ml，維持視覺模擬評分（VAS）≤3分。

1.3 監測指標 采用左側橈動脈穿刺有創測壓，維持患者術中血流動力學穩定。分別于麻醉前（T0）、術前（T1）、術畢（T2）、術后24h（T3）、72 h（T4）5個時點抽取外周靜脈血3ml，離心法分離血漿保存于-70℃冰箱待測。采用ELISA法測定血漿IL-4和IFN-γ水平（試劑盒購自杭州聯科生物有限公司）；采用放射免疫法檢測血漿Cor水平（試劑盒購自北京華英生物科技研究所）。術后1、4、24、48h隨訪患者，記錄VAS評分。

1.4 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內不同時間點的比較采用配對t檢驗。

2 結果

與T0時比較，Ⅱ組T2、T3時Cor水平升高，Ⅰ組僅在T2時明顯升高；與Ⅱ組比較，Ⅰ組T2、T3時Cor水平明顯降低。與T0時比較，兩組T2、T3、T4時IFN-γ水平明顯上升；Ⅰ組T2、T3時IFN-γ水平明顯高于Ⅱ組。Ⅰ組T3時IL-4水平明顯低于T0；與Ⅱ組比較，Ⅰ組T4時IL-4水平明顯降低。與T0時比較，兩組T2、T3、T4時IFN-γ/IL-4均明顯升高；Ⅰ組T3時IFN-γ/IL-4明顯高于Ⅱ組。兩組患者術后鎮痛效果均較滿意，各時點VAS分值差異均無統計學意義（均P＞0.05），詳見表2、3。

3 討論

腫瘤患者術前常存在不同程度的免疫功能紊亂，手術創傷、術后疼痛以及臨床常用的阿片類藥物均可抑制機體免疫功能[4]。腫瘤患者免疫功能低下可引起術后感染，殘余腫瘤細胞生長、擴散，因此術后盡早恢復免疫功能可改善患者預后。T細胞是細胞免疫主要的效應細胞之一。由Th1細胞分泌的細胞因子如IL-2、IL-12、IFN-γ和TNF-α等在抗腫瘤免疫中發揮重要作用，Th1細胞可使機體處于良好抗腫瘤狀態。Th2細胞可產生IL-4、IL-5等細胞因子，主要功能為促進體液免疫應答和B細胞的發育。惡性腫瘤患者免疫功能低下，手術創傷、麻醉及術后疼痛等因素均可使機體免疫功能，尤其是細胞免疫功能進一步降低。手術創傷后T淋巴細胞激活，Th細胞，特別是Th1和Th2細胞免疫功能狀態發生轉變，Th1/Th2平衡向Th2型免疫反應漂移，T細胞功能受到抑制。IFN-γ和IL-4分別是Th1和Th2效應細胞具有代表性的細胞因子，IFN-γ/IL-4比值變化間接反映Th1/Th2應答模式的漂移。

表2 兩組患者各時點血漿Cor、IFN-γ、IL-4及IFN-γ/IL-4水平比較

表3 兩組患者各時點VAS評分比較（分）

硬膜外阻滯旨在通過給藥時機以防止外周和中樞神經的敏感化，達到減少或消除傷害性刺激引起的疼痛。硬膜外阻滯不僅能更好地抑制上腹部手術患者術后應激反應，減少血漿中Cor、CRP和促腎上腺皮質激素（ACTH）的釋放[5]，而且能降低全麻下腹腔鏡胃癌根治術老年患者術后認知功能障礙的發生。所以，硬膜外阻滯能預防應激反應及促炎癥介質的升高，而手術創傷一旦引起了應激反應[6]及促炎介質釋放網絡激活，級聯反應形成，再使用硬膜外阻滯也不能完全抑制應激反應及促炎介質的升高，這與國外的研究基本一致[7-8]。本研究發現，使用硬膜外阻滯后，患者IFN-γ和IFN-γ/ IL-4比值升高，IL-4降低，說明患者術后Th1/Th2平衡向Th2型免疫反應的漂移程度減輕。

創傷應激后Th1/Th2平衡向Th2型免疫反應漂移程度與大量糖皮質激素的釋放有關，糖皮質激素能促進Th2細胞合成IL-4，同時抑制Th1細胞功能，糖皮質激素還可刺激Th1細胞核轉錄抑制因子I-KB合成增加，I-KB與核因子NF-KB結合形成復合物，使NF-KB失活，從而阻止細胞炎癥因子的基因轉錄。另外，糖皮質激素還可直接與NF-KB結合而影響炎癥性細胞因子的基因轉錄。Wada等[9]研究顯示，不同的麻醉藥物和方法通過影響外科應激的程度可以減輕Th1向Th2的漂移。本研究結果也表明，硬膜外阻滯可以減輕腹腔鏡胃癌根治術老年患者Cor的升高，減輕外科應激的程度。

綜上所述，硬膜外阻滯可以減少腹腔鏡胃癌根治術老年患者手術后機體應激激素Cor的分泌，減輕術后Th1/Th2平衡的漂移程度，改善機體手術創傷后T細胞免疫功能的受抑狀態。

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Th1/Th2balance in elderly patients undergoing laparoscopic radical operation for gastric cancer under general anesthesia plus epidural block

JIANG Huayong,CHEN Zhonghua,JIANG Zongming,et al.
Department of Anesthesiology,Shaoxing People's Hospital, Shaoxing 312000,China

【 Abstract】 Objective To determine Th1/Th2balance in elderly patients undergoing laparoscopic radical operation for gastric cancer under general anesthesia plus epidural block. Methods Sixty ASA physical I or II patients aged 65-75 y scheduled for elective laparoscopic radical operation for gastric cancer under general anesthesia,were randomly divided into epidural block group(group I,n=30)and control group(group II,n=30).The epidural catheter was placed at T8-9interspace before induction of anesthesia.In group I,10 ml of mixture of 0.25%ropivacaine and 0.04mg/ml butorphanol was injected via the epidural catheter at 30 min before skin incision;the same volume of normal saline was given in group II.The mixture 10 ml 0.25%ropivacaine and 0.04mg/ml butorphanol was administered via the epidural catheter at 10 min before the end of operation followed by patient-controlled epidural analgesia in both groups.Plasma cortisol levels were detected by radioimmunoassay,interferon-γ (INF-γ)and interleukin-4(IL-4)were measured by ELISA before induction of anesthesia(T0),at the begin of operation(T1),at the end of operation(T2),at 24h(T3)and 72h(T4)after operation. Results Compared with T0,plasma cortisol levels were higher at T2and T3in groupⅡand at T3 in groupⅠ (P＜0.05).Cortisol levels at T2and T3were lower in groupⅠthan those in groupⅡ (P＜0.05).IL-4 level in group I was lower at T3than that at T0(P＜0.05).IL-4 at T4was lower in groupⅠthan that in groupⅡ (P＜0.05). INF-γ in groupⅠwas higher at T2than that at T0(P＜0.05),which was higher at T3than that of groupⅡ (P＜0.05).The ratio of IFN-γ/IL-4 in both groups was significantly higher at T2,T3and T4than that at T0,and the ratio of IFN-γ/IL-4 at T3in group I was higher than that in group II(P＜0.05). Conclusion Epidural block may alleviate immunological suppression in elderly patients undergoing gastric radical surgery under general anesthesia.

Epidural anesthesia Genera Interferon-γ Interleukin-4 Aged

2014-11-24）

（本文編輯：嚴瑋雯）

312000 紹興市人民醫院麻醉科

陳忠華，E-mail:chenbeijing116@163.com