貝伐珠單抗與伊立替康聯合雷替曲塞二線及多線治療晚期大腸癌的臨床觀察

王清波 李 晟 馮繼鋒 朱梁軍 喻春釗

1.東南大學附屬南京市第二醫院腫瘤內科，江蘇南京 210003；2.江蘇省腫瘤醫院腫瘤內科，江蘇南京 210009；3.南京醫科大學第二附屬醫院普通外科，江蘇南京 210011

無論是發達國家還是發展中國家，結直腸癌發病率都居高不下，現仍是全球第3 位的惡性腫瘤，約占全球新發病例的10%[1]。 迄今，氟尿嘧啶（5-FU）聯合奧沙利鉑或者伊立替康以及在此基礎上聯用貝伐單抗是晚期結直腸癌一線治療的標準方案[2-3]，但一旦病情進展，目前尚缺乏有效二線標準方案。 雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物，有研究認為雷替曲塞聯合伊立替康二線治療晚期結直腸癌的近期療效與FOLFIRI方案相當，且不良反應更輕[4]。貝伐珠單抗在晚期結直腸癌的多線治療中也具有重要地位，與化療聯用可以提高疾病控制率，改善總生存期[5]。因此本研究通過分析47 例晚期大腸癌患者的臨床資料， 評估伊立替康與雷替曲塞（IR）及聯用貝伐珠單抗方案在晚期大腸癌二線及多線治療中的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012 年4 月～2014 年2 月東南大學附屬南京市第二醫院及江蘇省腫瘤醫院腫瘤內科收治的47例晚期結直腸癌患者，入組標準：①患者均有明確的病理診斷；②年齡≥18 周歲；③美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分≤2 分；④預計生存期超過3 個月；⑤經CT 或MRI 等影像學檢查均至少有一個可測量病灶；⑥常規檢查無化療禁忌證；⑦既往接受過1 種及以上方案治療無效或進展，或輔助化療后6 個月內出現復發轉移者，且已停用化療1 個月以上；⑧所有患者均簽署知情同意書。 按以上標準，所有患者根據化療方案的不同分為對照組（27 例）和實驗組（20例）。兩組既往化療包括FOLFOX4、mFOLFOX6、FOLFIRI、XELOX 等方案。 兩組一般資料比較差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。 見表1。

1.2 方法

對照組采用IR 方案化療；實驗組采用IR+貝伐珠單抗方案化療。 雷替曲塞：3 mg/m2，靜脈滴注15 min，d1；伊立替康：250 mg/m2，靜脈滴注1 h，d1；貝伐珠單抗7.5 mg/kg，靜脈滴注，首次90 min，第2 次60 min，第3 次及以后30 min，d1；3 周為1 個周期，每例患者至少完成2 個周期的治療。 治療前常規予以預防止吐、護胃等治療；治療持續至病情進展或不能耐受為止。

表1 兩組一般資料比較

1.3 療效評價標準

2 個周期后通過影像學并結合腫瘤標志物（CEA、CA199、CA724）評價療效。近期療效評價標準按照實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1），分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD），以CR+PR 計算客觀有效率（ORR），以CR+PR+SD 計算疾病控制率（DCR）。化療毒副作用按照美國國立癌癥研究所常見毒性分級標準（NCI-CTC4.03）版[6]進行分級（1～5級）評價。

1.4 隨訪

所有病例均接受至少1 次的隨訪，隨訪截止時間為2015 年5 月30 日， 無失訪病例。 無進展生存期（PFS）為從治療開始至疾病進展或死亡時間。 總生存期（OS）為從治療開始至死亡時間。

1.5 統計學方法

應用SPSS 17.0 統計軟件進行處理， 計數資料用χ2檢驗或Fisher 精確概率法， 生存分析用Kaplan-Meier 法；以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較

全組47 例患者均可評價療效。 兩組ORR、DCR比較差異均無統計學意義（P ＞0.05）。 見表2。

表2 兩組近期療效比較[n（%）]

2.2 兩組遠期療效比較

至隨訪截止時間，對照組中位PFS 為3.5 個月（95%CI：1.52～5.48），實驗組中位PFS 為6.2 個月（95%CI：3.96～8.44），兩組比較差異有統計學意義（P ＜0.05）；對照組中位OS 為11.9 個月（95%CI：9.18～14.62），實驗組中位OS 為16.2 個月（95%CI：7.85～24.61），兩組比較差異無統計學意義（P ＞0.05）。 見圖1～2。

2.3 安全性

圖1 兩組無進展生存率曲線比較

圖2 兩組總生存率曲線比較

兩組毒副作用均以1～2 級為主，無5 級不良反應發生， 其中肝功能損害發生率高， 分別為44.4%和45.0%。 兩組毒副作用發生率比較差異無統計學意義（P ＞0.05）。實驗組出現2 例高血壓和1 例蛋白尿，高血壓表現為一過性收縮壓升高， 既往均有高血壓病史。兩組均無動靜脈血栓、出血性疾病及腸穿孔發生。見表3。

3 討論

據統計，晚期結直腸癌約占所有腫瘤患者的20%，另有超過30%的早期患者會復發進展為晚期腫瘤[7]。晚期結直腸癌一線化療藥物包括5-FU、 奧沙利鉑和伊立替康等，但部分患者出現病情進展，導致5 年生存率偏低，聯合靶向治療可以使晚期大腸癌的中位生存期從9 個月延長到超過30 個月， 但5 年總生存率只有5%～15%[8]， 因此尋找合適的二線及多線化療方案是目前臨床研究的重點。

近年來研究顯示：在5-FU 耐藥或不適合使用的情況下，以雷替曲塞為基礎的化療方案在晚期結直腸癌治療中取得了相似的療效，可以改善PFS 和OS，毒副作用可耐受[9-10]。 伊立替康作為一種半合成的喜樹堿衍生物，在晚期大腸癌的二線治療中應用廣泛。 日本一項Ⅱ期臨床研究顯示：二線應用FOLFIRI 方案治療晚期結直腸癌的中位PFS 和OS 分別為5.8 個月和17.8 個月，毒副作用可耐受[11]。 本研究結果提示雷替曲塞聯合伊立替康二線及多線治療晚期結直腸癌的有效性，中位PFS 和OS 略遜于日本的研究，考慮與本組中有部分多線治療的患者有關。國外一項雷替曲塞聯合替加氟或絲裂霉素C 挽救性治療晚期大腸癌的研究顯示， 中位PFS 和OS 分別為3.0 個月和6.0個月，且3/4 級藥物毒副作用發生率為24%，導致藥物減量，20.9%的患者化療需延期[12]，說明此方案臨床依從性差，其臨床療效也較本研究差，進一步說明IR方案適合于二線及多線治療晚期大腸癌。

表3 兩組不良反應發生情況比較[n（%）]

在一項針對中國晚期結直腸癌患者的研究中發現，貝伐單抗聯合化療可改善PFS 和OS，無嚴重不良反應， 且患者預后與貝伐珠單抗使用時間長短呈正相關[13]。 國內多個研究也提示了含雷替曲塞和貝伐單抗的方案二線或多線治療晚期結直腸癌取得了一定療效，可臨床獲益[14-16]。 國外多項研究提示，晚期大腸癌患者病情進展后，二線或多線繼續使用貝伐珠單抗仍可臨床獲益[17-18]。 本研究實驗組在原方案基礎上聯合貝伐珠單抗取得了更好的療效，PFS 和OS 較對照組明顯延長，但兩組OS 無統計學差異，考慮與大腸癌患者生存期較長、影響OS 因素較多以及研究納入的病例數偏少有關，尚需臨床進一步研究。

本研究中兩組化療毒副作用均較輕， 無明顯差異，說明此方案臨床耐受性好。 兩組也出現了較高比例的肝功能損害，可能與化療藥物損害肝臟有關，也可能與大腸癌患者肝轉移發生率高、肝臟功能差有關，提示臨床化療期間需注意護肝治療。研究還發現兩組中均出現了一定比例的便秘，考慮與化療止吐藥及止痛藥的應用有關。有研究者認為貝伐珠單抗的副作用與治療劑量高低是密切相關的[19]。國外研究顯示晚期大腸癌一線治療使用貝伐珠單抗后高血壓的發生率為17.6%，且認為高血壓的發生是臨床獲益以及PFS延長的一個預測因子[20]，本研究限于觀察例數較少，尚需擴大樣本量進一步研究證實。2 例高血壓患者均有高血壓病史，提示高血壓患者即使血壓控制正常，臨床使用貝伐珠單抗時也需嚴密觀察，及時處理。

綜上所述，IR 方案在晚期結直腸癌患者的治療中具有一定的療效， 聯合貝伐珠單抗后療效增強，并且不增加化療毒性。 因此，雷替曲塞聯合伊立替康或加用貝伐珠單抗二線或多線治療晚期結直腸癌值得進一步研究。

[1] Torre LA，Bray F，Siegel RL，et al.Global cancer Statistics，2012 [J]. CA Cancer J Clin，2015，65（2）：87-108.

[2] Hurwitz H，Fehrenbacher L，Novotny W，et al.Bevacizumab plus irinotecan，fluorouracil，and leucovorin for metastatic colorectal cancer [J]. N Engl J Med，2004，350（23）：2335-2342.

[3] Saltz LB，Clarke S，Díaz-Rubio E，et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as firstline therapy in metastatic colorectal cancer：a randomized phase Ⅲstudy[J].J Clin Oncol，2008，26（12）：2013-2019.

[4] 張微，鄒璽，胡玥，等.雷替曲塞聯合伊立替康與FOLFIRI方案二線治療晚期結直腸癌的近期療效[J].現代腫瘤醫學，2015，23（11）：1550-1552.

[5] Geva R，Vecchione L，Tejpar S，et al.Bevacizumab plus chemotherapy as salvage treatment in chemorefractory patients with metastatic colorectal cancer [J]. Onco Targets Ther，2013，6：53-58.

[6] Nation Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）Version 4.03 [EB/OL]. http：//evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010_06_14_QuickRe ference_5x7.pdf.

[8] Tay RY，Wong R，Hawkes EA. Treatment of metastatic colorectal cancer：focus on panitumumab [J]. Cancer Manag Res，2015，7：189-198.

[9] Liu Y，Wu W，Hong W，et al.Raltitrexed-based chemotherapy for advanced colorectal cancer[J].Clin Res Hepatol Gastroenterol，2014，38（2）：219-225.

[10] Hind D，Tappenden P，Tumur I，et al.The use of irinotecan，oxaliplatin and raltitrexed for the treatment of advanced colorectal cancer：systematic review and economic evaluation [J]. Health Technol Assess，2008，12（15）：iiiix，xi-162.

[11] Hirata K，Nagata N，Kato T，et al.Prospective phase Ⅱtrial of second -line FOLFIRI in patients with advanced colorectal cancer including analysis of UGT1A1 polymorphisms：FLIGHT 2 study[J].Anticancer Res，2014，34（1）：195-201.

[12] Bozkurt O，Karaca H，Ciltas A，et al. Efficacy and safety of raltitrexed combinations with uracil-tegafur or mitomycin C as salvage treatment in advanced colorectal cancer patients：a multicenter study of Anatolian Society of Medical Oncology（ASMO）[J]. Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（4）：1845-1849.

[13] Zhu LM，Zhao YZ，Ju HX，et al. Efficacy and safety of bevacizumab in Chinese patients with metastatic colorectal cancer [J]. Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（16）：6559-6564.

[14] Cheng K，Chen Y，Li LH. Raltitrexed combined with bevacizumab in heavily pretreated metastatic colorectal cancer [J]. J Cancer Res Ther，2013，9（4）：727-729.

[15] 李寶秀，曹小飛，翁成蔭，等.貝伐珠單抗與雷替曲塞聯合伊立替康或奧沙利鉑治療難治性結直腸癌28 例[J].中華實用診斷與治療雜志，2014，28（8）：819-821.

[16] 楊建偉，林錦源，高煒，等.雷替曲塞/貝伐珠單抗聯合伊立替康或奧沙利鉑方案治療晚期結直腸癌的臨床觀察[J].臨床腫瘤學雜志，2013，18（1）：70-73.

[17] Bennouna J，Sastre J，Arnold D，et al.Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer（ML18147）：a randomised phase 3 trial [J]. Lancet Oncol，2013，14（1）：29-37.

[18] Fakih MG. Metastatic colorectal cancer：current state and future directions [J]. J Clin Oncol，2015，33（16）：1809-1824.

[19] Ahmadizar F，Onland-Moret NC，de Boer A，et al.Efficacy and safety assessment of the addition of bevacizumab to adjuvanttherapyagentsincancerpatients：asystematicreview and meta-analysis of randomized controlled trials [J/OL].PLoS One，2015，10（9）：e0136324.

[20] De Stefano A，Carlomagno C，Pepe S，et al. Bevacizumabrelated arterial hypertension as a predictive marker in metastatic colorectal cancer patients[J].Cancer Chemother Pharmacol，2011，68（5）：1207-1213.