固定復方制劑應作為基層醫(yī)療機構

高血壓是最常見的心血管病之一，同時也是冠心病、心力衰竭、腦卒中等多種疾病的重要病因和危險因素。中國高血壓防治指南指出90%的高血壓患者就診于城鎮(zhèn)社區(qū)和鄉(xiāng)村衛(wèi)生服務機構，基層醫(yī)療機構是防治高血壓的主戰(zhàn)場，基層醫(yī)生是高血壓防治的主力軍。因此，基層高血壓的檢出、診斷評估、治療和管理工作至關重要。但是，由于基層醫(yī)療水平和基層醫(yī)生水平參差不齊，導致指南從理論到實施過程中產生了巨大的差異，致使高血壓的個體治療方案差異非常大。因此，探索一種具有可操作性強，臨床治療方案差異小，或者相對一致，易于掌握的基層高血壓群體治療路徑，是一個非常值得探討的問題。要提高中國基層高血壓群體達標率，必須探索出一條符合中國基層高血壓群體防治之路。這條路徑需使患者感受到治療簡單、負擔低；醫(yī)生感受到降壓藥物療效可靠、耐受性良好、使用注意事項少、患者依從性好、遠期心血管并發(fā)癥少；而醫(yī)保的管理者感受到醫(yī)保費用的支出減少、醫(yī)保更有效等。為了達到上述目標，這就需要我們共同努力尋找一個符合各方需求的臨床路徑。

12級以上或者中高危高血壓起始聯(lián)合治療效果好高血壓具有不同的發(fā)病機制，在多個系統(tǒng)的共同作用下造成了血壓升高。雖然內在調控血壓機理沒有完全清楚，但三個方面機制得到公認：①交感神經系統(tǒng)活性亢進；②腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活；③體內鈉過多。三個方面因素并非獨立存在，而是相互影響共同調節(jié)血壓，因此在治療上通過多種途徑作用可使血壓更好得到控制。不同的降壓藥物作用于不同的血壓調節(jié)系統(tǒng)，采用聯(lián)合降壓治療，適用于大部分的高血壓患者，可以提高患者降壓療效和達標率。Goyal等對93例高血壓患者行兩種大劑量單藥治療與聯(lián)合治療比較，觀察8周后三組降壓療效及藥物安全性，結果顯示，聯(lián)合治療組的血壓降幅遠遠大于單藥治療組，有統(tǒng)計學差異。而在整個研究中，聯(lián)合治療組的血壓也是低于單藥治療組的。而在藥物安全性方面，聯(lián)合治療組藥物不良反應發(fā)生率同樣低于雙倍劑量單藥治療組。Li等觀察發(fā)現(xiàn)，隨著美國65歲以上老年患者聯(lián)合用藥控制血壓比例的升高（21.9% VS 24.7%，2001年 VS 2010年），該群體血壓門診復診率整體下降，降壓達標率明顯改善。CHIEF研究是探討以氨氯地平為基礎的聯(lián)合治療方案對高血壓患者達標及心血管事件的影響，共納入13542例高血壓患者，平均血壓水平為157/93mmHg，治療第8周氨氯地平+復方阿米洛利組與氨氯地平+替米沙坦組血壓分別降至（133.0±11.0）/（81.0±7.6）mmHg與（132.9±11.6）/（80.6±7.9）mmHg，血壓控制率分別達72.1%和72.6%，研究結果表明小劑量長效鈣拮抗劑與ARB起始聯(lián)合可明顯提高血壓控制率。Unniachan結果同樣表明，長效鈣離子拮抗劑聯(lián)合ARB降壓效果顯著，推薦早期聯(lián)合治療，提高早期血壓達標率。一項前瞻性、隨機、雙盲研究結果顯示，小劑量氫氯噻嗪能顯著提高ARB的降壓療效，實現(xiàn)血壓快速達標。兩者聯(lián)合可干預RAAS激活和容量負荷增加兩大主要升壓機制，亦可協(xié)同改善血管順應性和降低總外周血管阻力，在老年高血壓患者中發(fā)揮顯著的降壓作用。同時，這一聯(lián)合方案的安全性結果顯示，ARB可減輕鈣拮抗劑所致反射性交感神經張力增加和心率加快的不良反應。多國指南一致推薦（2010版中國高血壓防治指南、2013 ESH/ESC動脈高血壓管理指南、JNC8指南）：2級以上高血壓或血壓超過目標值20/10mmHg，應及時啟用聯(lián)合藥物降壓治療。China STATUS研究中的患者大部分為2級和3級高血壓，且伴發(fā)其他疾病，但是仍有高達43.9%的患者使用單藥降壓治療。反映出聯(lián)合降壓治療的地位需要得到進一步提高和強調。在三甲醫(yī)院的門診高血壓患者中，僅有21%的患者起始使用了聯(lián)合或復方制劑降壓治療，但是國際指南中均強調，對于2～3級或中高危高血壓患者應起始聯(lián)合治療，這也是我國高血壓控制現(xiàn)狀不理想的原因之一。國內外的研究表明，起始聯(lián)合治療高血壓的控制率可達60%以上，遠高于我國目前的控制率，如果我們能在基層推廣起始聯(lián)合治療方案，我國高血壓人群的控制率必將會得到顯著的提高。

2固定復方制劑（SPC）療效顯著安全性與性價比高雖然起始聯(lián)合治療能夠提高患者反應性和更快降低血壓，但國外一項研究表明，隨著降壓治療時間的延長，患者降壓治療的順應性和持續(xù)性顯著降低。因此，單藥聯(lián)合治療雖然短期降壓反應性良好，但患者長期依從性受到了挑戰(zhàn)。而眾多研究結果表明SPC不僅能夠提高血壓達標率，而且患者的依從性和安全性也能得到提高。此外，2013年更新的ESH/ESC高血壓管理指南中傾向于在聯(lián)合治療過程中使用新型SPC，減少藥片數(shù)量患者的依從性能夠得到顯著的提高，有助于更好的控制血壓。2014 JNC8在降壓治療方案策略中提出，若基線血壓≥160/100mmHg或患者血壓超過目標血壓20/10mmHg，可直接啟用2種藥物聯(lián)合治療（自由處方聯(lián)合或用新型SPC）。因此，相對于單藥自由聯(lián)合而言，新型SPC更能體現(xiàn)優(yōu)化降壓的理念。

2.1SPC是中國高血壓治療的傳統(tǒng)方法：SPC不是西方人發(fā)明的，在上個世紀60～70年代，我國就有了降壓藥物的復方制劑，例如復方利血平（復方降壓片）、復方利血平氨苯蝶啶片（北京降壓0號）、珍菊降壓片等。這些藥物具有一些共同的特點：①療效充分；②價格低廉；③依從性相對較好；④購買服用方便等，故這些藥物仍然是中國基層，尤其是經濟欠發(fā)達地區(qū)的主力降壓藥物。雖然這些藥物具有很好的降壓效果，但是因為其沒有靶器官保護的循證醫(yī)學證據和大型研究的證據，因此它的臨床療效一直受到質疑，不能得到廣泛的應用。國家“十五”科技攻關子課題：北京降壓0號控制血壓的長期治療效果以及降壓藥治療對高血壓患者發(fā)生心腦合并癥的影響。入選研究對象8000余例，研究結果顯示：（1）北京降壓0號對輕中度高血壓有長期且穩(wěn)定的降壓療效，血壓的達標率為78～88%；（2）83%的輕中度高血壓患者單一服用北京降壓0號可獲得滿意降壓效果；（3）北京降壓0號在社區(qū)中應用有良好的藥物依從性，依從率為88.5%；（4）北京降壓0號在輕中度高血壓患者中應用，未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應，表明該藥品具有良好的安全性；（5）長期服用北京降壓0號可有效控制血壓，進而降低心腦血管事件；（6）長期服用北京降壓0號對肝腎功能無明顯影響，對血脂代謝的影響表現(xiàn)為除甘油三酯有輕度升高外，其他血脂指標均有積極意義；（7）北京降壓0號組治療兩年后的血壓達標率為61.23%，比壽比山組更能提高血壓的達標率；（8）北京降壓0號組對高危和極高危組的血壓達標率分別為57.39%和64.73%，比壽比山組更能提高高危和極高危組血壓的達標率；（9）北京降壓0號組比壽比山組低血鉀發(fā)生率更低，為0.86%：4.23%。我們非常需要更多中國SPC降壓藥的大型臨床研究，來觀察其降壓療效以及患者的遠期預后。

2.2新型SPC具有非常好的血壓達標率：我國居民膳食結構不盡合理，鹽攝入量比較高，全國居民營養(yǎng)與健康狀況調查（2002年）中指出，我國城鄉(xiāng)居民平均每日每人鹽攝入量為12克，其中農村12.4克，城市10.9克，北方地區(qū)高于南方地區(qū)。有研究表明，鹽敏感者在高血壓人群中檢出率為28%～74%不等。高鹽飲食是高血壓的重要危險因素，高鹽飲食地區(qū)人群的高血壓患病率往往較高，且心血管事件發(fā)生率也顯著升高。China_STATUS研究結果顯示，利尿劑作為唯一能夠減少容量的降壓藥物，其在降壓藥物的使用中僅占10.1%。新型SPC可以針對不同的作用機制起到降壓作用，同時有減少藥物副作用的功效。常見的新型SPC包括：ACEI/ARB+利尿劑、ACEI/ARB+CCB等。例如：ACEI/ARB抑制血管緊張素Ⅱ，從而抑制RAAS系統(tǒng)，起到降低血壓、保護腎功能、逆轉左室肥厚等作用。噻嗪類利尿劑具有排鈉排鉀作用、而ACEI/ARB類藥物會導致血鉀升高，兩者對血鉀的作用相互抵消，從而有利于減少電解質紊亂的作用。2012年發(fā)布的新型SPC治療老年高血壓中國專家共識提出，新型SPC可作為2級或以上高血壓、高于靶目標值20/10mmHg和（或）伴有多種危險因素、靶器官損害或臨床疾患的高危患者起始和維持治療藥物。正在接受降壓藥物治療，包括單藥或聯(lián)合治療的老年患者，如血壓未能達標，在對進一步降壓可能帶來的臨床獲益進行充分評估的基礎上加用SPC藥物治療。已使用一種降壓藥物治療且血壓未達標的老年患者，可換用SPC藥物治療；已使用兩種降壓藥物且血壓達標的老年患者，從提高患者依從性、簡化治療的角度出發(fā)，可換用SPC藥物治療；需要三種或以上降壓藥物才能控制血壓的老年患者，如無禁忌證其藥物治療方案一般應包含一種利尿劑；依據現(xiàn)行指南建議：ACEI/ARB+噻嗪類利尿劑的SPC可作為其藥物方案的主要部分。2009年發(fā)表的一項大型Meta分析比較了SPC與自由聯(lián)合降壓藥物對于降壓治療依從性、療效、安全性方面的優(yōu)勢，納入了32331例患者，共15個研究，其中涉及17999例患者的兩個研究證實，SPC與自由聯(lián)合相比可以顯著提高患者治療依從性，1775例患者的5個研究證實，SPC藥物較自由聯(lián)合有減少不良事件的趨勢，SPC較自由聯(lián)合有更好的降壓療效趨勢，Meta分析證實，與自由聯(lián)合相比，SPC可以顯著提高治療依從性，并有減少不良事件和增強降壓療效的趨勢。更大規(guī)模的DARTNet研究共納入79176例高血壓患者，結果表明SPC較自由組合和單藥治療的降壓效果更強，且降壓達標率更高（分別為57.2%、42.5%和44.9%），提示SPC降壓策略具有更高的有效性。通過上述兩項大規(guī)模的研究可以看出，相對于自由聯(lián)合降壓藥物而言，SPC具有更好的降壓達標率，并且具有依從性方面的優(yōu)勢。

2.3新型SPC降壓治療性價比最好：一項對南卡羅來納州醫(yī)療記錄的回顧性隊列分析研究，旨在比較氫氯噻嗪+鹽酸貝那普利復方制劑和自由組藥療法（鈣通道阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑制劑聯(lián)合使用但單獨給藥）的患者忠誠度，同時該研究還評估了依從度/治療組對醫(yī)療資源使用的影響。有2336名患者入組復方制劑組，3368例患者入組自由組藥治療組。該研究發(fā)現(xiàn)，SPC組患者依從性均明顯優(yōu)于自由組藥治療組，且在總醫(yī)療費用、門診、藥品及其他費用顯著低于自由藥治療組患者，但住院費用差異無顯著性。新型SPC治療性價比高，降壓效果強（血壓達標率可達60%以上），同時患者的依從性好，因而是提高高血壓患者血壓控制和達標率的一把利劍。

3SPC應作為我國基層高血壓治療的首選我國現(xiàn)有高血壓患者眾多（2.66億），其中90%患者分布在基層。廣大基層醫(yī)療水平相對落后，人群防治意識淡薄，基層作為高血壓人群防治的主戰(zhàn)場，基層醫(yī)生作為高血壓防治的主力軍，不能很好掌握指南和靈活應用，高血壓的防治就更談不上“廣覆蓋”的目的。我國人群高血壓知曉率、治療率及控制率較低，其原因是多方面的，其中與基層醫(yī)生高血壓防治知識和技能欠缺亦有關。另一方面，中國基層龐大的高血壓人群，過度強調高血壓的個體化治療，必然導致治療方案的差異性，出現(xiàn)治療的異質性。因此，深入普及中國高血壓防治指南和高血壓相關防治知識，推廣基層高血壓群體防治理念是非常必要的。從目前各國更新的高血壓管理指南來看，當前的高血壓控制策略是早期使用聯(lián)合治療方案，現(xiàn)在被廣泛推薦的SPC藥物，由于其性價比高，療效顯著，同時患者依從性佳，理應作為基層高血壓治療的首選。

參考文獻（略）

（收稿日期：2014_8_11）

〔專家簡介〕王勝煌，心血管內科主任醫(yī)師、內科學教授、碩士生導師。現(xiàn)任寧波市第一醫(yī)院心臟中心副主任兼心內科二病區(qū)主任。2002年晉升心血管內科主任醫(yī)師，從事心血管內科臨床、教學及科研工作近30年，熟練掌握內科及心血管內科常見病和危急重癥的診療技術，主治心血管內科各種常見病和內科疑難雜癥，擅長冠心病、難治性高血壓、心房顫動、期前收縮、心力衰竭的藥物治療；目前主要開展冠心病介入診療、心臟起搏器及雙心室起搏等多項心臟介入診療技術；2009年作為高級訪問學者在美國麻省海灣醫(yī)學中心和鹽湖城醫(yī)學中心訪問學習介入心臟病技術半年余。主要研究方向和課題：1.冠心病藥物與介入治療；2.心律失常與心力衰竭的藥物和心臟起搏治療；3.頑固性高血壓的診療；4.冠心病基因多態(tài)性研究；5.冠狀動脈慢血流及微血管功能研究；6.冠狀動脈生理功能評估研究；7.心腦血管病多重危險因素綜合防治。發(fā)表論文50余篇，參編專著3部，獲省市級科技進步獎9項。學術團體兼職：1.中國醫(yī)師協(xié)會高血壓專業(yè)委員會全國委員；2.中國高血壓聯(lián)盟理事會理事；3.中國老年醫(yī)學委員會心血管病專家委員會常委；4.浙江省心腦血管病防治委員會委員；5.浙江省心臟醫(yī)學分會副主任委員；6.寧波市心腦血管病防治臨床指導中心辦公室主任；7.寧波市醫(yī)學會全科醫(yī)學分會副主任委員等。