腦灌注成像預測溶栓后出血轉化風險的研究進展

陳珂楠，郭舜源，耿昱

出血轉化（hemorrhagic transformation，HT）是缺血性卒中的常見并發癥之一[1]。根據是否接受抗栓治療可將HT可分為自發性和繼發性兩類，其中溶栓治療導致繼發性HT風險明顯增加是困擾臨床醫生的重要問題，溶栓治療導致的HT發生率為2.4%～11%，而自發性HT的發生率為0～3.4%，溶栓治療相關性HT的死亡率達45%～61%[2]。因此，如果在溶栓治療前能篩選出HT低風險的患者將可能增加溶栓再灌注治療的概率。HT的相關因素包括臨床、影像及生化等多方面的指標，但特異性指標目前尚未確立。影像學方面，研究顯示計算機斷層掃描（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）顯示梗死體積和側支循環情況可以幫助預測HT[3]，然而，兩者都無法準確評估預測HT風險。近來研究顯示，灌注成像不僅在急性缺血性卒中的診斷方面顯示出愈來愈重要的作用，并對溶栓后HT的風險評估和預測有臨床意義[2，4-5]。因此，本文針對灌注成像在預測急性缺血性卒中患者溶栓后HT的研究進展方面做一綜述，以期為識別高HT風險的病例和選擇治療決策提供更多信息。

1 灌注成像及灌注參數

MR灌注加權成像（perfusion weighted imaging，PWI）是利用快速掃描技術和T2敏感的成像方法對釓噴酸葡胺（gadoliniumdiethylenetriamine pentacetate，Gd-DTPA）的首過效應進行檢測。CT灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）是靜脈快速注射碘劑后，對選定層面進行同層電影掃描，獲得每一像素的時間-密度曲線，根據該曲線計算得到各項參數。腦灌注成像的參數包括腦血流量（cerebral blood flow，CBF）、腦血容量（cerebral blood volume，CBV）、對比劑平均通過時間（mean transit time，MTT）、對比劑峰值時間（time to peak，TTP）、血流達峰時間（time to maximum，Tmax）和滲透性表面面積（permeabilitysurface area product，PS）等。由于上述參數的絕對值范圍變化很大，實際計算中多采取對側半球的鏡像興趣區作參考，計算患側與對側灌注參數的相對值，如相對腦血流量（relative cerebral blood flow，rCBF）、相對腦血容量（relative cerebral blood volume，rCBV）和相對平均通過時間（relative mean transit time，rMTT）等。目前認為缺血性卒中后HT的病理機制包括：①血管壁缺血性損傷：腦血管閉塞時內皮細胞變性壞死，血管通透性增高，紅細胞滲出；②閉塞血管再通：溶栓后繼發性纖溶亢進和凝血障礙引起血栓溶解等均可導致再灌注損傷；③側支循環建立：側支循環開放導致再灌注后腦出血。其中，血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）的破壞在HT的發生中起到關鍵的作用[1]。研究顯示，缺血越嚴重的區域，低灌注越明顯，BBB損壞越嚴重，合并HT的腦梗死區域灌注參數較非HT區域降低更為顯著，BBB的破壞合并血管再通可能是導致HT發生的主要機制[1，6]。

2 腦血容量與出血轉化

CBV是指興趣區內包括毛細血管和大血管在內的血管床容積。一般認為CBV≤2.0 ml/100 g可能代表不可逆的缺血組織[7]。Alsop等[7]應用多模式MRI對20例靜脈溶栓患者的研究發現，CBV相較于表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）能更好地預測溶栓后HT的發生，CBV小于對側5%對預測溶栓后HT的敏感性為100%，特異性為73%。不僅是PWI，CTP上CBV的下降也與HT相關。Bhatt等[8]通過CTP預測急性缺血性卒中患者動脈溶栓后發生HT風險的研究顯示，CBV下降是發生HT的獨立危險因素，CBV≤1.8 ml/100 g的患者經動脈溶栓后發生出血的風險較高，但由于病例數較少，未能進一步分析CBV下降與腦實質血腫（parenchymal hematoma，PH）和出血性梗死（hemorrhage infarction，HI）之間的關系。

最近，Hermitte等[9]的研究顯示在急性卒中患者中，極低腦血容量（very low CBV，VLCBV）為PH的唯一預測因子。此項研究共納入110例急性卒中患者。在急性彌散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）病變內計算CBV≤正常半球第2.5百分位數的腦組織體積，并在檢查完成3 h后再次利用MRI評估再通和再灌注。依據歐洲急性卒中協作研究Ⅱ，在第2天利用MRI評估HT。結果顯示，59例患者發生HT，其中包括7例PH。在對年齡、血糖、基線美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、發病至MRI檢查的時間、極低腦血容量（very low CBV，VLCBV）、DWI體積、溶栓、再通、再灌注等變量的分析結果顯示，基線NIHSS評分、DWI體積和溶栓與HT具有相關性，但與PH無相關性，而只有VLCBV體積被證實為PH的唯一預測因素（P=0.007）。Campbell等[5]的研究也支持VLCBV較MRI彌散成像和其他灌注成像參數如Tmax能更好地預測急性缺血性卒中患者HT的發生。該研究顯示VLCBV＞2 ml對預測PH的敏感性為100%，特異性為72%，陽性預測值為35%，陰性預測值為100%。

3 腦血流量與出血轉化

CBF指單位時間內流經一定量腦組織血管結構的血流量。CBF＞20 ml·100 g-1·min-1為正常腦組織，CBF在8～20 ml·100 g-1·min-1提示缺血半暗帶，CBF＜8 ml·100 g-1·min-1提示梗死核心。Ueda等[10]應用單光子發射計算機斷層顯像（single photon emission computerised tomography，SPECT）首次證實了動脈溶栓治療前CBF下降與治療后HT相關。Gupta等[11]應用氙CT對23例動脈溶栓的缺血性卒中患者研究顯示，同側大腦中動脈供血區CBF≤13 ml·100 g-1·min-1是溶栓后發生癥狀性HT的預測因素。最近，Yassi等[12]對完成CTP檢查的128例急性缺血性卒中患者，比較了rCBF和rCBV對HT的預測價值，其中59%的患者接受靜脈溶栓治療。受試者工作特征分析顯示當rCBF＜對側正常腦組織的第0百分位即極低腦血流量（very low CBF，VLCBF）時（曲線下面積=0.760）是預測PH的最優閾值，其診斷價值高于VLCBV，VLCBF對預測PH的敏感性為82%，特異性為73%，陰性預測值為98%，陽性預測值為22%。研究者認為，這可能與CTP上的VLCBV對區分正常腦白質和缺血腦白質的敏感性不如VLCBF有關。但也有研究顯示相反結果。Jain等[4]對83例急性缺血性卒中患者應用CTP比較了多項參數（包括rMTT、rCBF和rCBV）對溶栓后HT的風險預測。結果顯示，HT組的平均rCBV（0.92）明顯低于無HT組（1.09），且差異具有顯著性，而rMTT、rCBF和梗死灶體積在兩組之間差異無顯著性。上述研究提示各項灌注參數的敏感性和特異性還有待進一步研究證實。

4 對比劑峰值時間/血流達峰時間與出血轉化

TTP和Tmax都代表血流達峰時間，是指對比劑注射后在局部腦組織達到最大灌注所需要的時間或殘留功能達到最大值的時間，兩個參數是在相同的灌注成像上通過不同的數學模型運算得到的結果[13]。TTP的延長多數認為是側支循環或慢血流的結果。在缺血最為嚴重的腦組織區域由于對比劑無法通過導致在TTP圖像上顯示缺失（TTP map-defect）。Shinoyama等[14]對68例合并顱內或顱外大血管狹窄或閉塞的急性缺血性卒中患者進行CTP檢查，其中10例接受靜脈溶栓治療，結果顯示TTP圖像缺失能夠明確區分HT高風險組和HT低風險組，存在TTP圖像缺失的患者中85%發生了HT，其中22.5%的出血類型為PH2（血腫＞1/3梗死面積伴明顯占位效應），無TTP圖像缺失的患者均無HT。TTP圖像缺失對于預測HT或PH2的敏感性均為100%，特異性分別為82.4%和47.5%。

應用Tmax也可預測溶栓后HT的發生。Kim等[15]比較了MR灌注成像（Tmax）和MR彌散成像（diffusion-weighted imaging，DWI）對急性缺血性卒中患者溶栓治療發生HT的預測價值。該研究使用MRI梯度回波序列（gradient-recalled echo，GRE）來檢測HT，根據腦缺血區域低灌注的嚴重程度分為重度灌注延遲（Tmax＞8 s）和輕度灌注延遲（8 s＞Tmax≥2 s），所有患者的平均DWI體積為20.8～59.0 ml。該研究對HT相關的危險因素如血管再通的治療方法（包括靜脈溶栓、血管內治療、靜脈溶栓聯合血管內治療和保守治療），治療前病灶的DWI和Tmax，急性NIHSS評分，血管再通指數進行了評估。多因素回歸分析顯示血管內治療聯合或不聯合靜脈溶栓治療，以及重度灌注延遲（Tmax＞8 s）是HT的獨立預測因素，而急性NIHSS評分和DWI體積不是HT的預測因素，提示Tmax對于預測HT的發生較DWI更敏感。Yassi等[2]對132例超急性期缺血性卒中患者進行全腦CTP檢查，其中70例患者行溶栓治療，通過CT/MRI進行隨訪以明確HT。采用受試者工作特征分析和多因素Logistic回歸研究CTP的3個參數：rCBF、rCBV和Tmax。結果發現14例患者（10.6%）隨訪影像學出現PH。受試者工作特征分析表明，Tmax＞14 s（曲線下面積=0.748）和rCBF＜對側平均值30%（曲線下面積=0.689）是最優閾值，而Tmax與PH的相關性強于rCBF。進一步對年齡、基線NIHSS評分、溶栓治療以及Tmax＞14 s與PH相關性分析顯示，只有Tmax＞14 s和溶栓治療是PH獨立預測指標，結果顯示Tmax＞14 s是與PH相關最密切的CTP參數。雖然CTP顯示的缺血核心容積在PH預測中非常有用，但Tmax相關性更強，并可能更好地預測可能的出血解剖部位。此外，Campbell等[5]應用PWI也證實Tmax＞14 s是預測急性缺血性卒中患者溶栓治療后發生PH的最佳閾值。研究進一步比較了治療前VLCBV、DWI和Tmax對預測PH的敏感性和特異性，但結果顯示VLCBV＞2 ml對預測溶栓后PH的發生優于DWI和Tmax。提示CTP與PWI上各種參數對于腦組織缺血程度和范圍的判斷敏感性可能不盡一致，需要進一步研究證實。

5 滲透性表面面積與出血轉化

新近提出的灌注CT的PS技術也可作為預測HT的指標。PS數值變化反映了對比劑進入間質的量。正常腦實質組織存在正常BBB，對比劑不會滲出至無病變的組織，PS值接近0，當BBB完整性被破壞，PS值明顯升高。動物實驗表明，CTP可以通過測量PS值反映BBB的破壞情況[16]。而早期BBB的破壞已被證實能預示HT，因此通過測量PS參數CTP可以早期評判HT風險。Lin等[17]研究了PS對急性卒中患者HT的預測價值。該研究納入了50例起病3 h內的急性缺血性卒中患者，所有患者經CT灌注成像及隨后MRI檢查證實為非腔隙性梗死（＞15 mm），并在起病第24～72小時復查CT或MRI評估是否發生HT。其中18例接受溶栓治療（16例靜脈，2例動脈）的患者中有3例發生HT，32例未接受溶栓治療的患者中也有3列發生HT。6例HT患者腦梗死部位的PS值為（9.8±2.9）ml·100 ml-1·min-1，而非HT組PS值為（2.7±2.0）ml·100 ml-1·min-1，兩者比較差異具有顯著性。Aviv等[18]對41例急性缺血性卒中患者進行分析，其中22例患者（54%）接受溶栓治療，并在起病5～7 d復查CT或MRI評估是否發生HT，研究顯示23例患者（56%）發生HT，HT組的PS均值為0.49 ml·100 ml-1·min-1，非HT組為0.09 ml·100 ml-1·min-1，兩組差異具有顯著性，當PS閾值達0.23 ml·100 ml-1·min-1時對預測HT的敏感性為77%，特異性為94%，該研究認為PS值測定有望成為預測缺血性卒中HT發生的指標。Hom等[19]對32例連續入組的急性缺血性卒中患者進行CT灌注并測量PS值，按照歐洲急性卒中協作研究Ⅲ的標準來判定癥狀性HT及惡性水腫，認為PS值預測癥狀性HT及惡性水腫的敏感性為100%，而特異性為79%。但目前關于PS的報道仍只是小樣本的研究，得出數值差異性較大，仍需進一步大樣本研究證實其指導意義。

6 平均通過時間與出血轉化

MTT反映了對比劑通過腦缺血區域的速度。MTT對腦血流灌注異常顯示敏感性高，

但對于HT的預測作用目前仍有爭議。Souza等[20]對96例連續入組并接受了溶栓治療的急性缺血性卒中患者進行了灌注成像研究，經隨后的CT或MRI復查并按照歐洲急性卒中協作研究Ⅰ的標準來判定HT，分別收集患者的年齡、性別、基線NIHSS評分、DWI體積、CTP各項參數（包括rCBF、rCBV、rPS和rMTT）、大血管閉塞及再通情況和治療等危險因素，結果顯示基線NIHSS評分、DWI、CTP各項參數和機械取栓術與HT具有相關性，進一步回歸分析發現只有rMTT＞1.3和機械取栓術是發生HT的獨立危險因素。Fiehler等[21]對51例急性缺血性卒中患者進行MRI彌散和灌注掃描，其中33例患者接受溶栓治療，根據T2加權圖像判斷HT。結果顯示19例患者發生HT（37.2%），HT組腦梗死區域的ADC、CBV和CBF均明顯下降，而MTT在HT組和非HT組之間差異無顯著性（P=0.653）。

總之，由于缺血性卒中患者局部腦組織的低灌注導致BBB破壞，再合并血管再通是導致HT發生的主要機制，因此灌注成像相較于CT平掃和（或）DWI，對于HT高風險人群檢出可能具有更大的優勢，如超過3～4.5 h溶栓時間窗和無法明確起病時間的患者等。但目前灌注成像評估HT大多是回顧性研究，各項灌注參數的敏感性和特異性仍有待進一步研究證實。

1 álvarez-Sabín J, Maisterra O, Santamarina E, et al.Factors influencing haemorrhagic transformation in ischaemic stroke[J]. Lancet Neurol, 2013, 12：689-705.

2 Yassi N, Parsons MW, Christensen S, et al. Prediction of poststroke hemorrhagic transformation using computed tomography perfusion[J]. Stroke, 2013, 44：3039-3043.

3 Edgell RC, Vora NA. Neuroimaging markers of hemorrhagic risk with stroke reperfusion therapy[J].Neurology, 2012, 79：S100-104.

4 Jain AR, Jain M, Kanthala AR, et al. Association of CT perfusion parameters with hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2013,34：1895-1900.

5 Campbell BC, Christensen S, Parsons MW, et al.Advanced imaging improves prediction of hemorrhage after stroke thrombolysis[J]. Ann Neurol, 2013, 73：510-519.

6 Khatri R, McKinney AM, Swenson B, et al. Bloodbrain barrier, reperfusion injury, and hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke[J]. Neurology,2012, 79：S52-S57.

7 Alsop DC, Makovetskaya E, Kumar S, et al. Markedly reduced apparent blood volume on bolus contrast magnetic resonance imaging as a predictor of hemorrhage after thrombolytic therapy for acute ischemic stroke[J].Stroke, 2005, 36：746-750.

8 Bhatt A, Vora NA, Thomas AJ, et al. Lower pretreatment cerebral blood volume affects hemorrhagic risks after intra-arterial revascularization in acute stroke[J].Neurosurgery, 2008, 63：874-878.

9 Hermitte L, Cho TH, Ozenne B, et al. Very low cerebral blood volume predicts parenchymal hematoma in acute ischemic stroke[J]. Stroke, 2013, 44：2318-2320.

10 Ueda T, Hatakeyama T, Kumon Y, et al. Evaluation of risk of hemorrhagic transformation in local intra-arterial thrombolysis in acute ischemic stroke by initial SPECT[J].Stroke, 1994, 25：298-303.

11 Gupta R, Yonas H, Gebel J, et al. Reduced pretreatment ipsilateral middle cerebral artery cerebral blood flow is predictive of symptomatic hemorrhage post-intra-arterial thrombolysis in patients with middle cerebral artery occlusion[J]. Stroke, 2006, 37：2526-2530.

12 Yassi N, Campbell BC, Christensen S, et al. Reduced cerebral blood flow on acute whole brain CT perfusion best predicts hemorrhagic transformation[J]. Stroke, 2013,44：2.

13 Zaro-Weber O, Moeller-Hartmann W, Heiss WD, et al.Maps of time to maximum and time to peak for mismatch definition in clinical stroke studies validated with positron emission tomography[J]. Stroke, 2010, 41：2817-2821.

14 Shinoyama M, Nakagawara J, Yoneda H, et al. Initial'TTP map-defect' of computed tomography perfusion as a predictor of hemorrhagic transformation of acute ischemic stroke[J]. Cerebrovasc Dis Extra, 2013, 3：14-25.

15 Kim JH, Bang OY, Liebeskind DS, et al. Impact of baseline tissue status (diffusion-weighted imaging lesion)versus perfusion status (severity of hypoperfusion) on hemorrhagic transformation[J]. Stroke, 2010, 41：135-142.

16 Latour LL, Kang DW, Ezzeddine MA, et al. Early bloodbrain barrier disruption in human focal brain ischemia[J].Ann Neurol, 2004, 56：468-477.

17 Lin K, Kazmi KS, Law M, et al. Measuring elevated microvascular permeability and predicting hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke using firstpass dynamic perfusion CT imaging[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2007, 28：1292-1298.

18 Aviv RI, d'Esterre CD, Murphy BD, et al. Hemorrhagic transformation of ischemic stroke：prediction with CT perfusion[J]. Radiology, 2009, 250：867-877.

19 Hom J, Dankbaar JW, Soares BP, et al. Blood-brain barrier permeability assessed by perfusion CT predicts symptomatic hemorrhagic transformation and malignant edema in acute ischemic stroke[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2011, 32：41-48.

20 Souza LC, Payabvash S, Wang Y, et al. Admission CT perfusion is an independent predictor of hemorrhagic transformation in acute stroke with similar accuracy to DWI[J]. Cerebrovasc Dis, 2012, 33：8-15.

21 Fiehler J, Remmele C, Kucinski T, et al. Reperfusion after severe local perfusion deficit precedes hemorrhagic transformation：an MRI study in acute stroke patients[J].Cerebrovasc Dis, 2005, 19：117-124.

【點睛】

本文針對腦灌注成像在預測急性缺血性卒中患者溶栓后出血轉化的研究進展方面展開綜述，以促進識別高出血轉化風險的病例，并為選擇治療決策提供更多信息。