重復經顱磁刺激在腦卒中康復治療中的研究進展

王奎，鄒禮梁，陳健爾，杜宇鵬，欽博

據國家衛生計生委2015年最新統計數據顯示，我國腦卒中已成為致死率最高的疾病,每年新發腦卒中患者多達250萬。腦卒中的致殘率和復發率分別為80%和41%[1]。用于治療腦卒中后患者的康復療法較多，主要有強制性運動療法、運動再學習療法、運動想象療法等，但療效均不十分理想[2]。重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)的作用機制主要有以下3點：①利用半球間抑制效應雙向調節大腦的興奮性來維持半球間興奮性平衡以促進受損皮質自我修復和再生，從而改善機體功能。②可調整目標區域和相互作用腦區的血流量、神經元興奮性[3]。③能夠增加腦卒中患者對葡萄糖的攝取進而提高腦代謝水平，可以促進腦卒中引起的缺血再灌注損傷后功能的恢復，從而改善神經功能[4]。目前，rTMS研究的刺激參數中，刺激頻率仍然是最重要的參數，低頻(≤1Hz)對大腦皮層的興奮產生抑制作用，而高頻(>1Hz)則能增強刺激區物質代謝而增加皮層的興奮性。本文將以刺激頻率為主線，分述rTMS在腦卒中康復治療領域的研究進展。

1 rTMS對腦卒中后運動功能障礙的康復治療作用

據調查，超過60%的腦卒中患者殘留不同程度的運動功能障礙，嚴重地影響了患者的生活自理能力[5]。不同頻率的rTMS作用于運動皮層對腦卒中運動功能的恢復均有一定療效[6]。但最佳刺激部位的選擇仍有待進一步研究。Kondo等[7]報道患側半球M1區低頻rTMS有助于運動功能的恢復，結合運動訓練或密集的作業治療效果更佳。Chieffo等[8]報道雙側M1區高頻rTMS有助于腦卒中后偏癱患者恢復期下肢運動功能的恢復。目前，Sasaki等[9]對比研究顯示健側高頻rTMS優于患側低頻rTMS治療早期中風患者上肢功能障礙的效果。Sasaki等[10]另一項對比研究顯示雙側低頻刺激組較患側高頻刺激組能更加有效地改善腦卒中后偏癱患者手功能和握力。而Kim等[11]分別給予腦卒中健側和患側M1區10次、20Hz和1Hz rTMS,治療1個月后顯示2種治療模式無顯著差異，無副作用，療效相當。Le等[12]一項Meta分析顯示高、低頻rTMS都能有效地改善卒中患者患側手的運動功能。因此，針對不同受損皮層區域腦卒中患者的運動功能障礙的最佳治療模式仍有待進一步探究，另一方面，切實可行、安全有效的個體化治療方案也有待開發運用。

2 rTMS對卒中后失語癥的康復治療作用

我國每年急性腦卒中后失語的發病率高達21%～38%，嚴重影響了患者的生活質量和功能恢復，因此對腦卒中后失語的康復治療也倍受關注[13]。rTMS治療腦卒中后失語癥主要是通過磁脈沖作用于Broca區或Wernicke區以下調右側半球過增的皮層活動給受損皮層造成的不利影響，進而促進語言功能網絡的重建，這一作用機制可以有效地促進失語癥的恢復[14]。Cai等[15]最新一項Meta分析發現右側額下回三角部低頻rTMS(90%靜息運動閾值)對腦卒中后失語癥患者的語言康復有積極的作用。程亦男等[16]報道右側半球Broca區低頻rTMS對不同類型的失語癥均具有較好療效，能夠有效改善患者圖命名能力，提高準確率，縮短反應時間，同時對自發性言語和聽理解能力也有一定的改善。Medina等[17]報道了低頻rTMS能有效改善非流利型失語癥患者的行為語言執行力，但不能提高語法的準確性。Tsai等[18]研究顯示低頻rTMS治療失語癥有明顯療效，患者能改善失語評分、物品命名的準確性和命名反應時間，并且對識別記憶測試評分較低的患者效果更佳。另一方面，高頻rTMS對不同類型腦卒中后失語癥也具有一定療效。Szaflarski等[19]報道高頻rTMS對于多種言語功能障礙均具有積極療效，包括言語的流利度，神經活動的正常化，雙側半球fMRI指數。Battista等[20]進行的一項右側半球Broca區高、低頻rTMS(10Hz、1Hz)對比研究顯示高頻rTMS能夠顯著提高患者的物品命名能力。Khedr等[21]研究也顯示了高頻rTMS能夠大幅度改善患者的語言評分和失語抑郁問卷得分情況。綜上所述，不同頻率的rTMS治療模式對腦卒中后失語癥的改善具有較好作用，而針對不同類型失語癥的最佳治療模式還有待進一步研究確認。

3 rTMS對腦卒中后偏側空間忽略癥的作用

約30%的右側大腦中動脈區中風患者會發生忽略癥，其中1/3的患者表現為慢性忽略癥，甚至在發病后持續1年[22]。Koch等[23]報道患側半球低頻rTMS能夠明顯改善視覺忽略程度，降低患側大腦半球過度活躍癥狀。而最新一項關于左頂葉皮層1200脈沖，1Hz、90%運動閾值的rTMS真、假刺激對照研究顯示，該治療模式能夠明顯改善腦卒中后患者忽略癥的程度[24]。Kim等[25]研究顯示后頂葉皮層10Hz的rTMS與1Hz的rTMS相比能更加有效地改善急性中風后患者的忽略癥狀。Yong等[24]對比研究顯示10次rTMS刺激模式(1Hz、1200脈沖、90%運動閾值)能夠顯著改善腦卒中后偏側空間忽略癥患者的癥狀與單次刺激模式相比。目前，關于rTMS在腦卒中后忽略癥的研究相對不足，盡管現有研究顯示了rTMS的不錯療效，但樣本量不足、忽略癥自我恢復效應的干擾以及刺激丘腦后部真實療效等問題亟待解決。

4 rTMS對腦卒中后抑郁癥的作用

腦卒中后抑郁是腦腦卒中常見的后遺癥之一，其發病率為30%～50%[26]。rTMS作為世界公認的治療抑郁癥的有效手段，已被廣泛運用于治療難治性、耐藥性、中重型抑郁癥。George等[27]建議在抑郁癥發病1年以內，rTMS可聯合其他常規療法或在常規療法效果不佳的情況下使用。背外側前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex.DLPFC)是重要的神經組織區域，也是精神活動最主要的場所。因此，相關研究都選擇這一區域作為刺激目標。另一方面，基于抑郁癥患者雙側半球額葉皮層活動的不對稱性，研究rTMS對抑郁癥的效應分為三大模式：右側DLPFC低頻rTMS的抑制模式，左側DLPFC高頻rTMS的興奮模式以及二者的聯合作用模式。但是，目前何種治療模式更優仍存在爭議。Berlim等[28]通過Meta分析受試者在接受左側真、假高頻rTMS對比治療后發現左側DLPFC高頻rTMS對抑郁癥的治療效果確切，值得推廣。而該團隊的另一項Meta分析顯示患者在接受右側真、假低頻rTMS治療后，右側DLPFC低頻rTMS抗抑郁作用較好[29]。而Chen等[30]通過薈萃分析發現左側DLPFC高頻rTMS與右側DLPFC低頻rTMS真實效果相當。上述研究表明rTMS對于腦卒中后抑郁癥有較好的康復治療療效，但是rTMS治療腦卒中后抑郁癥的最佳刺激選擇和治療模式仍未能達成共識，需進一步探究。

5 rTMS對腦卒中后吞咽障礙的康復治療作用

吞咽障礙是腦卒中后常見的并發癥之一，流行病學調查顯示約34%的急性期腦卒中患者可出現輕重不等的吞咽功能障礙[31]。Park等[32]將18例單側大腦半球缺血性腦卒中后吞咽功能障礙患者，隨機分為真、假刺激組，試驗組給予健側舌咽運動皮層5Hz、80%運動閾值的rTMS治療，經過2周治療后，真刺激組患者誤吸率和咽部殘留物明顯減少，治療效果明顯優于假刺激組。Kim等[33]將30例單側大腦損傷伴吞咽障礙3個月內的患者隨機分為高頻(5Hz)、低頻(1Hz)和假刺激組，采取rTMS持續10s(100%運動誘發電位閾值)，每周5d，每個刺激療程共20min的治療模式，經過2周治療后顯示低頻rTMS能夠更加顯著地改善患者的吞咽功能。以上研究均證實不同頻率rTMS對腦卒中半球損傷所致吞咽障礙均具有較好的康復治療效果，且無副作用。但是治療模式，特別是參數的選擇和評價標準差異較大，因此，針對腦卒中后吞咽障礙的最佳治療方案有待整合。

6 rTMS對腦卒中后認知障礙的康復治療作用

認知功能障礙的有效刺激區域主要位于左側前額葉及其背外側區或右側前額葉及其背外側區。相關研究已證實rTMS作用的安全有效頻率為：左側前額葉、左側前額葉背外側的刺激頻率多在10～20Hz，右側前額葉、右側前額葉背外側多為1Hz[34]。Turriziani等[35]對比研究顯示右前額葉背外側皮質1Hz、rTMS刺激能顯著改善非語言的記憶功能，但反應速度無明顯改善，該研究同時也顯示右前額葉背外側皮質低頻rTMS能調節大腦局部興奮性，改善認知功能。Sato等[36]研究表明左前額葉背外側1 Hz的rTMS能延長大腦誘發電位P 300潛伏期，提示rTMS可影響認知過程，且能改變大腦皮層神經元的興奮性和抑制性。Guse等[37]報道左側DLPFC區10Hz～20Hz的高頻rTMS能夠顯著改善患者的工作記憶力、認知靈活性和言語流暢性等認知方面的能力，其中10Hz對認知的改善效果最佳。因此，不同刺激模式下的rTMS對腦卒中后認知障礙均具有積極效應，但仍需大樣本研究進一步檢驗證實。

7 展望

腦卒中及其所引起的一系列功能障礙給人類的健康帶來了嚴重的危害，極大地影響了患者的生存和生活自理能力，臨床上腦卒中復雜多變的致病因素和不同的功能障礙使得臨床醫生不斷尋求更加有效、安全實用、適合不同患者的個體化康復治療方案。rTMS技術的出現給腦卒中及其功能障礙的康復治療提供了新的方向。rTMS技術應用于中樞神經系統疾病康復治療以來，以其非侵入性、安全性、實用性的突出優勢，引起了國內外康復醫學界的重視并做了許多相關研究，證實了不同治療模式下的高、低頻rTMS對腦卒中及其各種功能障礙具有較好的康復治療作用，有力地推動了rTMS在中樞神經系統疾病方面康復治療的應用。另一方面，相關研究已證實rTMS能夠顯著增強單純的藥物或康復治療效果，這有力地促進了rTMS技術在臨床的推廣運用[38]。但是rTMS作為一種新興的康復治療手段，目前它的研究和運用存在不少的問題，主要有以下幾點：①實驗設計和研究方案需要進一步優化，如一些研究樣本量較小，患者病證類型和功能障礙程度的差異化，治療周期和評價手段各異等問題，有待整合，統一規范。②rTMS的參數選擇較多，雖然刺激頻率是最重要的治療參數，但仍需對其他作用參數做出全面的分析和評價，使之有利于促進rMTS技術臨床運用的完善和推廣。③rTMS腦卒中康復治療確切的作用機制目前尚不甚明了，亟待相關基礎實驗的深入研究，加以闡述。相信隨著rTMS研究的深入和一系列問題的解決，在不久的將來，rTMS技術將在臨床康復運用會越來越廣泛和有效，給廣大腦卒中患者帶來福音。

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