兒童原發(fā)免疫性血小板減少癥研究進(jìn)展

孫蕊蕓， 余惠平

兒童原發(fā)免疫性血小板減少癥研究進(jìn)展

孫蕊蕓， 余惠平

兒童原發(fā)免疫性血小板減少癥(ITP)是與免疫有關(guān)的出血性疾病，以血小板減少為主要特征,其病因尚不明確，患兒發(fā)病前多有感染史或接種疫苗史。感染并不是血小板減少的直接原因，而是感染導(dǎo)致抗血小板抗體產(chǎn)生以及相關(guān)細(xì)胞因子活化，使得血小板破壞增多。此外，血小板抗體作用于骨髓巨核細(xì)胞，導(dǎo)致血小板生成減少。ITP屬于Ⅱ型超敏反應(yīng)，治療缺乏特效藥物，針對(duì)超敏反應(yīng)過程多靶點(diǎn)使用藥物進(jìn)行干預(yù)，具體包括糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白以及免疫抑制劑，這些藥物副反應(yīng)明顯，療效有限。本文就近幾年關(guān)于原發(fā)免疫性血小板減少癥的相關(guān)病因、實(shí)驗(yàn)室檢查和治療作一綜述。

血小板減少癥/免疫學(xué)； 特發(fā)性血小板減少性紫癜； 研究進(jìn)展； 兒童

原發(fā)免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia，ITP)是兒童臨床最常見的出血性疾病，既往稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜[1]。ITP臨床特點(diǎn)為皮膚、黏膜自發(fā)性出血，血小板減少，骨髓巨核細(xì)胞數(shù)正常或增多。ITP是血小板抗體介導(dǎo)的血小板過度破壞以及巨核細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量異常，血小板生成不足。該病發(fā)病率約5/10萬～7/10萬，其病因尚不明確，臨床以排除性診斷為主，骨髓穿刺對(duì)本病的鑒別診斷意義重大，但非診斷金標(biāo)準(zhǔn)。血常規(guī)、血小板抗體和T細(xì)胞亞群檢測(cè)可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)療效，其他免疫指標(biāo)也有助于客觀評(píng)價(jià)機(jī)體免疫功能和治療效果。

1 ITP病因相關(guān)因素

1.1 感染因素 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)ITP病因的研究主要集中在病原學(xué)和免疫學(xué)。感染因素引起機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，這些抗體與血小板膜發(fā)生交叉反應(yīng)或者形成復(fù)合物附著于血小板表面，導(dǎo)致血小板破壞。約80%ITP患兒在發(fā)病前3周有病毒感染史,多為上呼吸道感染[2]。錢筠等[3]發(fā)現(xiàn)ITP患者的人細(xì)小病毒B19抗體總陽性率高。手足口病是腸道病毒引起的急性傳染病，郭毅等[4]發(fā)現(xiàn)手足口病患兒中合并ITP的發(fā)生率為9.4‰(940/10萬)，明顯高于ITP兒童發(fā)病率約5/10萬～7/10萬這項(xiàng)數(shù)據(jù)。李白等[5]研究發(fā)現(xiàn)ITP合并的病毒以多種病毒復(fù)合感染最常見，其次為巨細(xì)胞感染、EB病毒感染。此外，幽門螺旋桿菌(HP)感染與ITP的發(fā)病有關(guān)，對(duì)合并HP感染的ITP患者加用抗HP治療可提高療效[6-8]。肺炎支原體(MP)是一種簡(jiǎn)單的原核生物，其大小介于細(xì)菌和病毒之間。對(duì)合并MP感染的ITP患者加用阿奇霉素抗MP治療，能使支原體抗體轉(zhuǎn)陰，血小板數(shù)也隨之上升[9-10]。近年來，疫苗與ITP的相關(guān)性被重視，ITP多于接種疫苗后2～8周發(fā)生，乙肝病毒疫苗、麻腮風(fēng)三聯(lián)疫苗、卡介苗、百白破三聯(lián)疫苗等都可能引起ITP[2,11-13]。

1.2 血小板抗體與細(xì)胞因子 血小板自身抗體的產(chǎn)生是ITP發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。血小板由骨髓造血組織中的巨核細(xì)胞產(chǎn)生，血小板抗體破壞血小板，同時(shí)作用于骨髓巨核細(xì)胞，影響血小板生成。血小板抗體(PAIg)及膜蛋白(GP)反映ITP患者的免疫狀態(tài)。約75%的血小板抗原均位于血小板膜蛋白上，邵劍峰等[14]研究顯示，ITP患者PAIg陽性百分率均高于正常對(duì)照組，而GPⅡb/Ⅲa低于正常對(duì)照組；當(dāng)治療有效時(shí)，PAIg及GPⅡb/Ⅲa恢復(fù)正常。細(xì)胞因子是ITP發(fā)病的另一重要因素。細(xì)胞因子參與血小板生成并和免疫異常狀態(tài)的形成有關(guān)。白細(xì)胞介素(IL)是細(xì)胞因子之一，IL-1參與B淋巴細(xì)胞整個(gè)發(fā)育過程,IL-3參與巨核細(xì)胞發(fā)育、成熟并直接影響血小板生成。腫瘤壞死因子α(TNF-α)作為炎性因子參與了ITP的發(fā)病過程[15-16]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)是調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞的負(fù)性作用因子，ITP患者TGF-β1的表達(dá)水平較正常對(duì)照組明顯增高，說明TGF-β1也參與了ITP的發(fā)病[17-18]。

2 診斷與實(shí)驗(yàn)室檢查

2.1 ITP的診斷 2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液組制訂小兒原發(fā)性ITP診療建議[1]中診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)至少兩次血常規(guī)檢測(cè)僅PLT<100×109/L，血細(xì)胞形態(tài)無異常；(2)皮膚出血點(diǎn)、瘀斑和(或)黏膜、臟器出血等臨床表現(xiàn)；(3)一般無脾臟腫大；(4)須排除其他繼發(fā)性血小板減少癥。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.2.1 血常規(guī) 血常規(guī)對(duì)于ITP診斷和觀察療效意義重大，其中血小板數(shù)計(jì)數(shù)(PLT)最受關(guān)注，故全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀計(jì)數(shù)異常的標(biāo)本需采用手工計(jì)數(shù)法復(fù)核[19]。血小板參數(shù)能反映骨髓的代償情況及血小板動(dòng)態(tài)平衡情況。血小板參數(shù)包括血小板的平均體積(MPV)、分布寬度(PDW)、大血小板比率(P-LCR)和血小板壓積(PCT)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)ITP組PLT、PCT明顯降低，而MPV、PDW、P-LCR明顯升高，并且與ITP病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性。年輕的血小板體積較大，血小板因子的活性也高，故MPV可用于判斷出血傾向及骨髓造血功能變化[20-22]。IPF是介于骨髓成熟的巨核細(xì)胞與成熟血小板之間的未成熟血小板，能反映骨髓生成血小板的能力。陳建霞等[23]研究發(fā)現(xiàn)ITP患者IPF%明顯高于對(duì)照組，而IPF低于對(duì)照組。ITP患者血小板被大量破壞時(shí)，骨髓內(nèi)巨核細(xì)胞代償反應(yīng)，新生成血小板增多，故IPF%增高。由于ITP患者血小板破壞速度大于骨髓血小板新生成速度，血小板數(shù)量減少，所以IPF絕對(duì)值減少。

2.2.2 T細(xì)胞亞群 細(xì)胞免疫在ITP的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。T細(xì)胞亞群是參與細(xì)胞免疫的主要成分，能調(diào)節(jié)體液免疫,包括CD4(輔助性T細(xì)胞)和CD8(抑制性T細(xì)胞)淋巴細(xì)胞兩大亞群。CD3是成熟T細(xì)胞總數(shù)，肖惠煊等[24]研究發(fā)現(xiàn)ITP患者CD3+CD4+亞群明顯較健康者降低,而其CD3+CD8+亞群明顯較健康者升高,且CD3+CD4+/CD3+CD8+比值顯著降低。其他學(xué)者也證實(shí)了這一點(diǎn)，并且ITP組治療前后比較，治療后復(fù)測(cè)T淋巴細(xì)胞，兩大亞群逐漸恢復(fù)趨于正常范圍。當(dāng)原有免疫紊亂被糾正，T細(xì)胞亞群恢復(fù)正常，隨之血小板水平也逐漸恢復(fù)正常[25]。

2.2.3 血小板黏附功能和出血評(píng)分量表 血小板黏附功能可以反映血小板膜蛋白含量。血小板膜蛋白是參與血小板黏附和聚集的主要蛋白，ITP患者的血小板膜蛋白低于正常對(duì)照組，所以黏附功能也受到影響[26]。出血評(píng)分在評(píng)價(jià)療效方面與血小板計(jì)數(shù)同等重要。Buchanan出血評(píng)分系統(tǒng),對(duì)不同部位的出血程度進(jìn)行分級(jí)，為臨床提供了相對(duì)精準(zhǔn)的半量化工具，簡(jiǎn)單易行，通過詢問病史和體格檢查即可評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)[27]。

2.2.4 其他檢查 骨髓穿刺有助于疾病鑒別，并有助于明確ITP的分型以及評(píng)價(jià)預(yù)后。典型ITP骨髓穿刺巨核細(xì)胞增多或正常，伴成熟障礙。在臨床表現(xiàn)不典型或?qū)χ委煼磻?yīng)差時(shí)，骨髓檢查很有必要。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療前也應(yīng)做骨髓檢查?？购丝贵w檢查有助于ITP與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的鑒別。ITP患者做相關(guān)病原體感染的篩查，對(duì)確定治療方案及臨床評(píng)估病情預(yù)后意義重大。

3 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療進(jìn)展

國(guó)際上很多協(xié)作組主張對(duì)輕微ITP(當(dāng)PLT>20×109/L，無活動(dòng)性出血表現(xiàn))采取“Watch and wait”的態(tài)度。兒童ITP具有自限性，多數(shù)僅有血小板減少、很少出現(xiàn)自發(fā)出血，合并顱內(nèi)出血者更少，除非合并其他嚴(yán)重的基礎(chǔ)性疾病。積極治療只能更快提高PLT、縮短ITP治療時(shí)間,并不能減少慢性ITP的發(fā)生和改善ITP患兒生活質(zhì)量,對(duì)于非嚴(yán)重出血者，積極治療并不一定會(huì)獲益[28-29]。從長(zhǎng)遠(yuǎn)看，過度藥物治療會(huì)干擾免疫功能恢復(fù)，因此對(duì)無嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)的ITP患者應(yīng)當(dāng)采取觀察、等待的態(tài)度。國(guó)內(nèi)學(xué)者也贊同這一觀點(diǎn)，慢性ITP治療以防止內(nèi)臟出血為目標(biāo)，而非提高PLT。對(duì)于PLT<20×109/L和(或)伴活動(dòng)性出血，可采用：(1)腎上腺糖皮質(zhì)激素，激素能抑制PAIg產(chǎn)生，抑制單核-巨噬細(xì)胞破壞有抗體附著的血小板，還能降低毛細(xì)血管通透性，減少皮膚黏膜出血；(2)注射用丙種球蛋白(IVIG)，干擾單核-巨噬細(xì)胞吞噬有抗體附著的血小板，抑制血小板與免疫復(fù)合物結(jié)合，抑制自身免疫反應(yīng)，減少血小板破壞；(3)抗D免疫球蛋白，目前國(guó)內(nèi)尚無供應(yīng)。如果PLT<10×109/L且有內(nèi)臟出血風(fēng)險(xiǎn)，可輸注血小板度過危險(xiǎn)期。若激素和丙種球蛋白治療無效，可酌情應(yīng)用大劑量地塞米松、美羅華(CD20單克隆抗體)、促血小板生成素(TPO)及TPO受體激動(dòng)劑、免疫抑制劑及雄激素，如環(huán)孢霉素A、環(huán)磷酰胺、雄激素如達(dá)那唑等。目前這些治療療效不肯定、副反應(yīng)大,兒童病例報(bào)道有限[30]。

綜上所述，ITP是血小板自身抗體引起的血小板生成減少、破壞性增多的疾病，本病具有自限性,80%以上患兒屬于急性ITP,對(duì)激素和丙種球蛋白反應(yīng)良好，20%左右患者轉(zhuǎn)為慢性，治療困難。目前ITP的病因尚不明確，隨著新檢查方法不斷出現(xiàn)和對(duì)ITP不斷深入的研究，ITP的診斷和治療將更加完善。ITP患兒治療時(shí)應(yīng)該重視個(gè)體化特征，根據(jù)每個(gè)患兒情況確定治療方案。盡管目前對(duì)于慢性、難治性ITP的治療效果尚不令人滿意，但是隨著不斷深入地研究，必然會(huì)取得新的突破，給ITP患者的治療帶來希望。

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(本文編輯：張小冬)

北京中醫(yī)藥大學(xué)自主課題(2013-ZYLC-009) 作者單位：100029 北京，北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院(孫蕊蕓)；100700 北京，北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院兒科(余惠平) 作者簡(jiǎn)介：孫蕊蕓(1989-)，女，北京中醫(yī)藥大學(xué)2013級(jí)碩士研究生在讀。研究方向：兒童血小板減少性紫癜及過敏性紫癜。 通訊作者：余惠平,100700 北京，北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院兒科。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.04.011

R558+.2

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1674-3865(2015)04-0328-03

2014-11-06)