托吡酯導致高氨血癥1 例 報告

蘇學寧，徐梅松，王 歡，膽 迎

1 臨床資料

患者，男，65 歲，因3 h 前四肢抽搐1 次于2014 年9 月22 日入院。患者3 h 前突發(fā)四肢抽搐，意識喪失，頭眼右偏，持續(xù)約2 min 后抽搐自行緩解。既往高血壓史8 y;2 型糖尿病史4 y;腦梗死史4 y，遺留左肢麻木;癲癇史2 y，服用拉莫三嗪100 mg/次，2 次/d，因發(fā)作未完全控制于5 m 前加用托吡酯50 mg/次，2 次/d，加用托吡酯后出現(xiàn)反應遲鈍。入院查體:BP:120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神清，精神萎靡，反應遲鈍，言語尚清晰，應答切題，四肢肌力5 級，肌張力正常，左肢痛覺減退，雙巴氏征未引出，共濟運動穩(wěn)準。入院后繼續(xù)服用拉莫三嗪和托吡酯抗癲癇，未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作。9 月23 日查頭MRI 示雙額葉輕微慢性缺血性改變，右側丘腦及橋腦軟化灶;血常規(guī)、肝功能、腎功能、肌酶、電解質未見異常。9 月24 日查血氨293.1 μmol/L(正常值9～33 μmol/L)，顯著增高，考慮托吡酯導致的高氨血癥，將托吡酯減量至25 mg/次，2 次/d，拉莫三嗪加量至150 mg/次，2 次/d。9 月25 日腦電圖示:背景腦波中散在較多的慢波，呈節(jié)律性出現(xiàn)。9 月27 日復查血氨119.3 μmol/L，仍明顯升高。9 月30 日起停用托吡酯，加用卡馬西平0.1 g/次，2 次/d。10 月2 日及10 月5 日查血氨正常，分別為9.5 μmol/L 和8.7 μmol/L，患者反應遲鈍明顯好轉，復查腦電圖示慢波減少。10 月6 日出院，繼續(xù)服用拉莫三嗪150 mg/次，2 次/d，卡馬西平0.1 g/次，2 次/d。

2 討論

高氨血癥是與抗癲癇藥有關的常見問題，文獻報道丙戊酸(單用或與包括托吡酯在內的其他抗癲癇藥合用)導致的高氨血癥最多，可表現(xiàn)為惡心、嘔吐、疲勞、共濟失調、撲翼樣震顫、易激惹、認知功能下降、嗜睡或昏睡、發(fā)作增加，嚴重時可出現(xiàn)昏迷，通常發(fā)生在應用丙戊酸鈉數(shù)天或數(shù)周后，也可為無癥狀性［1］。實驗室檢查除存在其他潛在的肝臟疾病外，多數(shù)病例僅有血氨水平升高，而無肝功能損害。腦電圖示彌漫性慢波及癲癇樣放電增加［2］。對丙戊酸(單用或與其它抗癲癇藥合用)導致的高氨血癥，停用丙戊酸是首要治療，一般停藥后數(shù)天內患者高氨血癥的癥狀明顯好轉。在停用丙戊酸同時可輔以乳果糖降低血氨［3］。

丙戊酸之外的抗癲癇藥治療導致血氨水平升高的資料有限。托吡酯在未與丙戊酸鈉合用時導致高氨血癥報道尚少。Yamamoto 等［4］發(fā)現(xiàn)在服用丙戊酸鈉之外的其它抗癲癇藥的0～15 歲患者中，同時服用托吡酯和唑尼沙胺(二者同為碳酸酐酶抑制劑)是高氨血癥的危險因素。本例提示高氨血癥也可由托吡酯導致，可能機制為:(1)托吡酯為碳酸酐酶抑制劑，肝臟碳酸酐酶活性減弱可導致氨甲酰磷酸合成所需的HCO3-的供應減少，抑制肝臟線粒體的尿素合成，升高血氨［5］;(2)托吡酯可抑制腦部谷氨酰胺合成酶(此酶將谷氨酸和氨轉化為谷氨酰胺)，減少腦部氨的解毒，導致血氨升高［6］。

本例提示，在托吡酯治療期間，即使未與丙戊酸合用，在患者出現(xiàn)反應遲鈍、嗜睡、嘔吐、發(fā)作增加時，也應考慮高氨血癥的可能，及時復查血氨水平和腦電圖。發(fā)生高氨血癥時，及時停用托吡酯、換用其它抗癲癇藥，一般停藥數(shù)天患者高氨血癥的表現(xiàn)會很快消失，腦電圖好轉，血氨水平恢復正常。

［1］孫振曉，于相芬.丙戊酸鈉導致高氨血癥及腦病的研究進展［J］.中華臨床醫(yī)師雜志，2012，6(8):2163-2164.

［2］崔榮周，詹 彥，謝延風，等.丙戊酸鈉致高氨血癥腦病性意識障礙(附5 例報告)［J］.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2011，37(7):430-432.

［3］Twilla JD，Pierce AS.Hyperammonemic encephalopathy due to valproic acid and topiramate interaction［J］.Case Rep Psychiatry，2014.doi:10.1155/2014/410403.

［4］Yamamoto Y，Takahashi Y，Imai K，et al.Risk factors for hyperammonemia in pediatric patients with epilepsy［J］.Epilepsia，2013，54(6):983-989.

［5］H?ussinger D，Kaiser S，Stehle T，et al.Liver carbonic anhydrase and urea synthesis.The effect of diuretics［J］.Biochem Pharmacol，1986，35(19):3317-3322.

［6］Fraser CM，Sills GJ，F(xiàn)orrest G，et al.Effects of anti-epileptic drugs onglutamine synthetase activity in mouse brain［J］.Br J Pharmacol，1999，126(7):1634-1638.