Rasmussen腦炎的病因及發病機制研究現狀

陳 帥，王一松，關宇光，安 靜，欒國明

（1首都醫科大學第十一臨床學院，北京三博腦科醫院神經外科；2北京市癲癇病臨床醫學研究重點實驗室；3北京腦重大疾病研究院癲癇研究所，北京100093）

Rasmussen腦炎的病因及發病機制研究現狀

陳 帥1，2，3，王一松2，3，關宇光1，2，3，安 靜2，3，欒國明1，2，3

（1首都醫科大學第十一臨床學院，北京三博腦科醫院神經外科；2北京市癲癇病臨床醫學研究重點實驗室；3北京腦重大疾病研究院癲癇研究所，北京100093）

Rasmussen腦炎是一種起病于兒童期、病因不明的慢性神經系統疾病，以難治性癲癇、進展性肢體偏癱及認知功能障礙為臨床特點.該病常侵犯一側腦半球，由于病因尚不清楚，病變側大腦半球切除術是目前唯一有效的治療方法.該病致殘率高，給患者的身心帶來了極大痛苦，也給家庭和社會帶來了沉重負擔.其病因及機理未明，發病表現多樣，這使得Rasmussen腦炎的早期發現和治療顯得異常困難.目前國內尚缺少對Rasmussen腦炎病因和機制的系統介紹，本研究僅對Rasmussen腦炎的病因及其機制的研究現狀進行綜述，供國內同行參考.

Rasmussen腦炎；病毒感染；體液免疫；細胞免疫

0　引言

Rasmussen腦炎（Rasmussen encephalitis，RE）是一種罕見散發、起病于兒童期的慢性神經系統疾病，典型表現為部分性癲癇頻繁發作或持續狀態，伴有進展性一側肢體偏癱及智能障礙，疾病發展至后期患者常出現一側肢體偏癱并頻繁抽搐及嚴重的認知障礙［1］.大腦半球離斷的確能夠在很大程度上減少癲癇發作和認知功能進一步惡化，但手術最佳治療時機缺乏可靠循證學依據［2］，且手術不可避免會帶來后遺癥［3］.該病由來自蒙特利爾神經病研究所的Rasmussen等［1］于1958年首次報道.幾十年來，人們對該病進行了大量研究，雖然目前仍然不能明確其病因和發病機制，但在細胞免疫、自身免疫以及病毒感染學說等方面取得了一些進展.為此，本研究將根據文獻中關于Rasmussen腦炎的病因和機制研究現狀進行綜述.

1　病毒感染學說

1958年，Rasmussen［1］收治了3名特殊的局灶性癲癇兒童，其術后腦組織病理特征主要為：淋巴細胞浸潤，小膠質細胞結節增生，外周血管套形成等炎性反應性病變，與病毒性腦炎相似，因此將其定義為一種新型腦炎，并指出其病因可能與病毒感染有關.而后，Asher和Gajdusek的研究也指出：RE腦組織病理表現與由黃病毒（B組黃病毒，flavivirus）感染引起的俄羅斯春夏腦膜腦炎相似，這進一步支持了病毒感染學說［4］.1990年，Power利用原位雜交技術分別檢測了10例RE患者和46例其他神經系統疾病患者（對照組）術后腦組織樣本中巨細胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）DNA的水平，發現RE組有7例陽性，而對照組僅2例，據此認為CMV感染與RE的發生發展可能有一定的關聯［5］.1995年，Jay［6－7］應用PCR技術做了相似的研究，發現10例RE患者術后腦樣本中有6例出現CMV特異擴增片段，陽性率（6／10）遠高于原位雜交的方法（2／6）；另外，PCR方法同樣發現有2例出現單純皰疹病毒1（herpes simplex virus 1，HSV?1）的特異擴增片段.McLachlan等［8］利用更昔洛韋抗病毒治療4例RE患者，其中3例癥狀緩解，此結果同樣支持RE的病毒感染學說，并建議在RE患病早期進行抗病毒治療.此外，患者發病前的病毒感染史和（或）疫苗接種史也提示一些病毒感染和RE發生的聯系.Takahashi等［9］研究發現，近一半的RE患者癲癇發作前有病毒感染史和（或）接種過疫苗.以上研究均證明了病毒感染與RE發生的關聯.然而，另一些研究結果則不支持此理論.Vinters等［10］利用PCR技術發現CMV和人類皰疹病毒（epstein barr virus，EBV）基因在大多數RE患者的腦組織標本中的確有表達，但獲得性免疫缺陷綜合征和腦淋巴瘤患者的腦組織中CMV和EBV的感染率甚至更高.此外，非腦炎難治性癲癇患者（如皮質發育不良、神經節膠質細胞瘤、腦軟化癥）腦組織中也可以檢測到CMV表達.據此認為病毒感染并不是RE發生的直接相關因素，即病毒感染與RE的發生并不具有特異的對應因果關系.之后，有許多研究者陸續報道［11－13］，聯合應用雙鏈DNA探針、免疫組化、電子顯微鏡和過氧化物酶免疫標記等技術，檢測了不同例數的RE活檢或術后樣本（3～7例），均未檢測到CMV、HSV和EBV的存在.Lampe等［14］利用免疫組織化學技術在RE患者術后標本中未檢測到粘病毒抵抗蛋白A（myxovirus A，MxA蛋白）在其他類型的淋巴細胞浸潤病毒性腦炎中廣泛表達，也不支持病毒感染理論.此外，至今所有關于RE的研究都未能從RE患者腦組織中分離到病毒復制的現象［7，11］.所以，關于RE病毒感染學說至今仍有爭論，本研究認為RE作為一種罕見病，各家報道結果不一，可能與研究所利用的例數較少有關，因而擴大樣本量進行相關研究，獲得更多的實驗數據十分必要.

2　體液免疫學說

在RE體液免疫學說中，循環自身抗體理論貫穿始終，而谷氨酸受體（glutamate receptor，GluR）研究占據了主要部分.谷氨酸（glutamic acid，Glu）是腦內最主要的興奮性遞質，通過與GluR作用，調節腦內幾乎所有功能.GluR共分為離子型及代謝型兩類，兩者均廣泛分布于中樞神經系統（central nervous system，CNS）.關于Glu及GluR與癲癇之間的研究報道很多，目前已發現 RE發病機制與自身免疫關系密切［12］.1994年，Rogers等［13］利用GluR3相關蛋白在家兔身上成功復制出RE動物模型，并利用蛋白印跡證明RE血清中含有抗GluR3抗體，該抗體識別轉染到細胞內的GluR3蛋白，而含有抗GluR3抗體的RE患者具有癲癇持續發作和進行性癥狀.此外，在臨床上針對高表達抗GluR3抗體對RE患者進行血漿置換降低其含量后，癲癇發作頻率降低了80%，認知、語言及偏癱癥狀得到明顯改善，據此認為循環自身抗體可能為RE的發病機制.Rogers在此基礎上提出血腦屏障（blood brain barrier，BBB）破壞假說，即在正常生理情況下，BBB可阻止相應抗體與腦神經元接觸，但在發生RE的情況下，有BBB局部缺損，抗GluR3抗體通過BBB后跟腦內神經元上的GluR結合，激活了興奮性神經遞質GluR，使神經元興奮過度，導致癲癇，癲癇本身加重破壞BBB通透性，使更多抗GluR3抗體和免疫炎性細胞進入腦內，最終形成RE進展性癥狀.1995年，Twyman等［15］進一步證明，抗GluR3抗體結合腦內GluR后作為一種激動劑而發揮作用，指出抗GluR3抗體本身具有很高的特異性，其只與GluR3B（GluR amino acids372－395）特異結合.1999年，Levite等［16］證實Twyman的研究結果：抗GluR3B抗體通過特異結合并活化GluR離子通道方式損傷神經元，并提出神經興奮毒性機制（excitotoxic mechanism），首次提出抗體攻擊神經元不僅可以通過非經典的補體依賴方式，也可以通過胞膜神經遞質受體方式激活.Gahring等［17］進一步研究發現抗GluR3抗體對人類干擾素 α受體（IFNAR?1）反應性比GluR3更強，據此認為IFNAR?1可能是一種不規則的GluR3抗原，正是對這些不規則抗原的差異反應，使得自身免疫疾病產生不同的臨床特征.Gahring等［18］又進一步發現細胞毒性T淋巴細胞和NK細胞攻擊神經元（靶細胞）后，后者釋放顆粒酶B（Granzyme B，GB）促進靶細胞凋亡，而GluR3蛋白片段只有在被顆粒酶B分解為GluR3B并且其N端糖基化序列在非糖基化條件下才能被免疫系統識別，指出GluR3B／N端糖基化序列可能是RE發生的自身免疫致病機理.He等［19］利用GluR3免疫兔子，獲得抗?GluR3IgG血清，發現抗?GluR3IgG可通過補體依賴機制介導皮質神經元壞死，且發現anti?GluR3IgG僅攻擊患病兔子皮層和海馬處的神經元，而在健康兔子身上無效；研究同時發現 IgG和補體膜攻擊復合物（membrane attack complex，MAC）存在于RE神經元中.據此認為anti?GluR3IgG到達CNS靶點引發補體介導神經元損傷并促成RE的發生.Xiong等［20］也指出皮層灰質內補體膜攻擊復合物沉積可能導致多種腦部疾病的癲癇發作和神經元死亡.Fukuyama等［21］利用ELISA檢測了40例患者的腦脊液（RE：18，non?RE：23）中GluN2B＆GluN1（NMDA類型的GluR），并檢測了其在RE病程（5 months to 180 months after the onset of RE）中的動態含量變化，結果顯示，RE組GluN2B＆GluN1含量明顯高于對照組，并在疾病早期（癲癇頻繁發作）最高，且伴隨著疾病的進展而逐漸下降，據此認為GluN2B＆GluN1由細胞毒T細胞攻擊神經元產生，并在RE急性期起作用.Cepeda［22］利用電生理、形態學和免疫組化技術檢測RE（n＝16）和non?RE（n＝12）患者的神經元活性，認為神經元異常電活動可能與胞間泛連接蛋白（pannexin，構成膜通道的蛋白）耦聯增多有關，并認為縫隙連接阻斷劑（gap junction blockers）可以作為RE的抗癲癇治療手段.當然，對于GluR3自身抗體理論，一些學者也提出了相反的觀點.相關研究［23－25］發現，RE存在雙重病理現象，如結節硬化癥、局灶性皮質發育不良、星形膠質細胞瘤、神經節細胞瘤及海綿狀血管瘤等，而這些疾病本身也會引起癲癇發作及損傷血腦屏障.Krauss等［26］報道過1例RE疑似病例，利用蛋白印跡技術和免疫細胞化學技術都沒有在該患者血清和 CSF中檢測到GluR3自身抗體.Watson等［27］利用ELISA檢測了79例癲癇患者的血清，結果僅有4例（2例RE，2例non?RE）GluR3B反應陽性，據此認為抗GluR3抗體只出現在很少一部分RE或難治性癲癇中，即抗GluR3抗體敏感性不高.Wiendl等［28］發現在其他神經系統疾病中也可檢測到抗GluR3抗體，并認為抗GluR3抗體不能作為RE的診斷依據.Mantegazza等［29］也認為抗GluR3抗體并不是特異性存在于RE，在其他癲癇患者身上也有表達.聯系GluR3及其爭議點，一些學者開始關注其他免疫系統抗體，Yang等［30］提出突觸間抗原表位漂移理論，GluR3為突觸后膜表面蛋白，Munc?18為突觸前膜胞內蛋白，自身免疫攻擊兩者而損傷突觸功能并最終導致癲癇發作和神經元缺失.Takahashi等［31］從RE患者血清和腦脊液中檢測到抗NMDA GluR epsilon2自身抗體存在，雖然也存在于其他腦炎和癲癇患者中，但仍能證實RE患者體內存在細胞毒性T細胞介導的神經元損傷后中樞神經系統產生的自身抗體.Watson等［32］利用電生理、鈣離子成像和配體結合測定技術研究發現RE患者血清中存在α7 nAChRs，并認為α7 nAChRs可能是RE自身抗體的潛在靶點.

3　細胞免疫學說

雖然Rasmussen教授認為RE的發生可能與病毒感染有關，但由于一直無法檢測到明確的病原，很多研究便轉向于應激后的細胞免疫反應，即從另一角度，細胞免疫學說來探究 RE的病因及發病機制.Farrell等［33］通過對RE術后組織進行抗?IgG免疫細胞化學研究發現，RE患者腦組織神經元受損，伴有小膠質細胞增生和T淋巴細胞浸潤，據此認為RE患者血腦屏障異常，并指出盡管目前一直無法找到病毒感染的直接證據，但T淋巴細胞浸潤提示存在病毒感染的可能，而自身免疫因素本身也可由病毒感染引起.隨后，Li等［34］通過qPCR技術分析RE患者腦組織中T細胞受體含量，研究其對T淋巴細胞的影響；評估了TCRBV基因（T細胞受體BV基因序列：編碼TCR的β亞基）轉錄，以了解TCR表達和指導TCR重排第三互補決定區（CDR3）排列.結果表明，CDR3核苷酸重復序列呈現非均一性且數量多，認為在RE的局部免疫反應中包括受限的T淋巴細胞亞群，它們可能會由一些反應性前體T細胞擴展到離散性抗原決定簇上.Bien等［35］進一步研究發現RE患者腦活檢標本中浸潤細胞為CD3＋／CD8＋T淋巴細胞，其較多吸附于MHC I類神經元，并通過激光共聚焦技術發現此類淋巴細胞含有顆粒酶B，提出T淋巴細胞介導的神經元攻擊和凋亡.這種被稱之為T細胞介導細胞毒效應，可能為RE發生的病因.Prayson［36］通過RE患者（7例）病理標本發現，浸潤軟腦膜及腦實質血管周圍淋巴細胞主要為CD8＋T淋巴細胞，數量遠遠超過CD4＋T淋巴細胞.CD79a＋，CD20＋B淋巴細胞和CD10＋細胞少見，CD56＋未見.Pardo等［37］對接受大腦半球切除術的患者進行了病理分析，發現腦皮層組織在疾病不同階段表現出不一致的病理改變：T淋巴細胞浸潤、神經膠質細胞反應性增生，廣泛神經元變性壞死、空泡形成.上述多病灶性病理損害和不同發病階段皮層損害的不均一性解釋了免疫介導持續進展性神經元損傷的過程.Mirones等［38］對RE患者腦活檢樣本進行研究，發現RE腦樣本中存在大量細胞毒性T細胞浸潤并且高表達CXCR3／CXCL10，通過體外實驗證實在polyinosinic?polycyticylic酸（人工合成的模仿DNA或RNA病毒的一段雙鏈RNA片段）刺激下星形膠質細胞高表達CXCL10，據此認為CXCR3／CXCL10軸在細胞毒T淋巴細胞浸潤RE患者腦組織中起到作用，而這種趨化現象可能被用來作為藥物治療的潛在靶點.Takahashi等［39］于2009年利用ELISA和western blot技術檢測27例RE患者不同疾病時期的腦脊液相關免疫活性分子含量，結果顯示CD4＋T／CD8＋T淋巴細胞比例隨著RE疾病病程的進展而不斷發生變化，并且指出急性細胞毒作用發生于RE早期，并隨著RE疾病的進展而降低.細胞免疫學說雖然得到了一些學者們的認可，但由于此假說建立在首先存在應激源刺激的基礎上，因此該學說跟病毒感染學說以及體液免疫學說之間是緊密聯系的.

4　最新研究進展

4.1病毒déjà vu假說 2006年，Merkler等［40］對幼鼠進行病毒試驗發現大多數組織中淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒（lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV）可被固有免疫系統清除，但中樞神經系統除外.盡管病毒在幼鼠神經元中持續存在，但病毒特異性細胞毒性T細胞（cytotoxic T lymphocyte，CTLs）既不清除病毒也不足以引起疾病，然而它卻有效地促成了成年鼠LCMV的感染，其腦組織炎性改變與RE病理表現相似.據此提出病毒déjà vu假說，即兩種相關但是獨立遭受的病毒感染可以引起既沒有自身免疫也沒有打破自身耐受的特異性免疫疾病.

4.2細胞因子假說 Osorio等［41］對1例RE患者術后腦樣本進行了細胞因子測定，并通過半定量反轉錄PCR技術檢測到IL?10的存在，據此提出細胞因子假說：RE腦炎是一種2類因子T細胞極化免疫反應介導的疾病，并且其免疫組織病理、自然病程及臨床評估都體現了IL?10多效性，既可導致細胞裂解，又可抑制免疫效應.2013年，Ramaswamy等［42］利用RT?PCR、ELISA和western blotting技術對4例RE患者和6例對照組患者的術后腦樣本進行了分子病理學方面的研究，發現CD3e、HLA?DRA、TNF?α及炎性體相關基因（IL?1β，IL?18，NLRP1，NLRP3以及CASP1）在RE患者腦組織中高表達，zVAD?fmk可以抑制能夠調控IL?1β以及IL?18成熟和釋放的CASP1，在RE患者皮質和白質中均有神經膠質細胞增生的表現.據此認為炎性體激活可能在RE發病中起作用，并指出炎性體可以作為未來治療RE的潛在靶點.

4.3凋亡假說 基于RE組和對照組的研究，Bauer等［43］發現相較于對照組，星形膠質細胞凋亡和喪失是RE的特征表現，RE患者的腦皮質和白質都可以觀察到此現象.星形膠質細胞在RE患者腦組織中主要表達MHC?I類蛋白，而且并未發現抗體介導的組織損害.據此認為細胞毒性T淋巴細胞特異攻擊星形膠質細胞可能是導致RE發生的機制之一，星形膠質細胞缺少可能是神經功能障礙、癲癇發作及神經元死亡的一個重要因素.

4.4酶和受體假說 Gibbs等［44］從RE患者術后腦組織中快速分離出活性神經元并利用全細胞膜片鉗技術記錄GABA受體的反應，發現RE組GABA反應強于對照組，但整體效力遠遠低于對照組，并推測與RE神經元突觸后GABA擴散密度下降有關，據此認為RE神經元損傷和GABA受體藥理學改變與RE的整體去抑制狀態相吻合，并促成了該病的難治性癲癇行為.Rassner等［45］進一步探討 RE癲癇發作和GABA釋放不足之間的相關性，他通過3例RE患者術后腦樣本與對照組實驗結果相比，發現RE神經元釋放的GABA的平均濃度遠低于對照組的GABA濃度，據此認為Na＋／Ca2＋離子通道開閉可以改變GABA的釋放，從而影響RE癲癇的發作，癲癇持續狀態時GABA釋放不足.Luan等［46］利用免疫印跡和酶聯生物熒光分析技術對12例RE患者和6例對照組術后腦樣本觀測腺苷酸激酶（ADK）的表達情況，研究發現ADK在RE樣本中較對照組顯著表達，據此認為ADK表達上調是RE共有的病理特征之一，并指出ADK可能成為治療RE的潛在靶點.

4.5基因易感性假說 2008年，Ohmori等［47］報道了1例RE患者SCN 1 A基因（編碼了一種電壓門控鈉離子通道）突變，膜片鉗證實該通道有更低閾電位，而且激活以后會產生更強鈉離子內流.2013年，Takahashi等［48］基于單核苷酸多態性（SNP）（基因組中比較容易發生變化的堿基對）研究，發現半數以上的RE患者T淋巴細胞相關蛋白4（T?lymphocyte?as?sociated protein 4，CTLA4）或細胞程序死亡因子 1（programmed cell?death 1，PDCD1）編碼基因存在1～2個位點的多態性，即有1～2個位點堿基對變化.首都醫科大學病毒實驗室對10例RE患者基因分析后發現，其干擾素跨膜蛋白3的多態性為50%，超過普通人群（約25%）的一倍，這從遺傳易感性方面解釋了RE可能具有的遺傳背景.但其編碼產物的生物免疫作用仍然需要作進一步研究.由于人類基因組SNP數量以百萬記，因此未來可能會有更多位點SNP將被證實.

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Present situation of causes and pathogenesis on Rasmussen encephalitis

CHENShuai1，2，3，WANGYi?Song2，3，GUANYu?Guang1，2，3，AN Jing2，3，LUAN Guo?Ming1，2，31Department of neurosurgery，Sanbo Brain Hospital of Eleven Clinical College of Capital Medical University；2Beijing Key Laboratory of Epilepsy；3Beijing Institute for Brain Disorders Epilepsy Center，Beijing 100093，China

Rasmussen encephalitis（RE）is a chronic nervous system disease of unknown etiology that begins in childhood.It's characterized byintractableseizures，cognitivedeclineand progressive hemiparesis.It often invades one side of hemisphere.Because the pathogenesis of RE is still unclear，hemispherectomy is the only effective therapy for RE patients at present.RE brings great agony to patients，also heavy burden to their family and society with high disability.It is considerable difficult to diagnose RE in the early stage，because of its unknown etiology，pathogenesis and diverse performance.There is lack of systematical introduction of causes and mechanism about RE in the country.This article will review the etiology and mechanism of RE for researchers in related area.

Rasmussen encephalitis；viral infection；humoral immunity；cellular immunity

R742.9

A

2095?6894（2015）10?121?06

2015－08－25；接受日期：2015－09－10

北京市自然科學基金（7144217，7122087）；首都臨床特色應用研究（Z131107002213171）；高等教育博士學科點科研基金（20111107110011）；北京市教育委員會科技項目基金會（SQKM201210025026）.

陳 帥.E?mail：Chenshuai0818＠126.com

欒國明.E?mail：luangm3＠163.com