糖耐量異常患者早期腎損傷的相關研究進展

王 宇，曹中朝

（內蒙古醫科大學：1研究生院，2附屬醫院，內蒙古呼和浩特010110）

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糖耐量異常患者早期腎損傷的相關研究進展

王 宇，曹中朝

（內蒙古醫科大學：1研究生院，2附屬醫院，內蒙古呼和浩特010110）

糖耐量異常（IGT）是糖尿病的前期階段，糖尿病腎病（DN）是糖尿病（DM）最主要的慢性微血管并發癥之一.腎病早期常缺乏明顯且特異的臨床表現.DM往往引起腎損傷，且常在血糖異常早期就已發生.因此了解糖尿病早期腎損傷的發生機制，早期診斷、治療有著非常重要的意義.本研究就IGT引起早期腎損傷的相關機制、檢測方法及治療進展做相關論述.

糖耐量異常；早期腎損傷；糖尿病腎病

0　引言

糖耐量異常（impaired glucose tolerance，IGT）是介于血糖正常和糖尿病（diabetes mellitus，DM）之間的中間狀態，屬于代謝綜合征范疇.是DM的前期表現，DM是最常見的內分泌代謝疾病，隨著社會經濟的快速發展和居民生活水平的提高，它已成為危害公眾健康的主要疾病之一.國際糖尿病聯盟及美國糖尿病協會研究認為，幾乎所有的DM患者在發病前都要經過 IGT階段，每年約有 10%的 IGT發展成DM［1］.而糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是DM的三大并發癥之一.

據統計約有47%的患者會發展為終末期腎衰竭［2］，臨床上許多新診斷出的DM患者均伴有腎臟病變，提示這些并發癥在IGT階段即己出現［3］.而腎臟疾病早期往往缺乏明顯而典型的臨床癥狀，不系統篩查，很難發現相對早期的腎臟疾病患者，一旦出現癥狀時，腎功能往往已難以逆轉，因此盡早診斷DM早期腎損害對診斷、治療及預后評估有非常重要的意義.

1　IGT致早期腎損傷的機制

IGT致早期腎損傷的機制復雜，至今尚未完全闡明，不僅與糖代謝紊亂、腎臟血流動力學障礙、細胞因子的異常表達有關，還與氧化應激及炎癥反應有關.

1.1糖代謝紊亂 多元醇通路是動物組織細胞內的一種葡萄糖代謝的途徑，而醛糖還原酶（aldehyde reductase，AR）是其限速酶.高血糖狀態會使AR的活性增加，從而促使葡萄糖大量轉化為山梨醇，使細胞內滲透壓增加，引起細胞滲透性損傷，同時使細胞內谷胱甘肽和肌醇水平下降、NADH／NAD＋比值增高、Na?K?ATP酶失活，并促使蛋白質非酶糖基化終末產物（advanced glycation endproducts，AGEs）增加蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的激活［4］.

1.1.1 糖基化終末產物的生成 高糖狀態下體內大分子物質核酸及蛋白質等物質進行非酶糖基化產生AGEs，由于腎臟是起著清除AGEs的作用，故AGEs聚集時首先損害腎臟，可導致腎小球基底膜結構改變，濾過膜功能損傷，細胞外基質增生，導致腎小球硬化和蛋白尿的產生［5］.此外AGEs還導致大量細胞因子如白細胞介素?1α（interleukin?1α，IL?1α）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF?α）等的合成和分泌，致使腎臟炎癥的發生，增加纖維連接蛋白的合成，致使細胞肥大，腎小球硬化［6］.

1.1.2 蛋白激酶C 蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）可以通過上調轉化生長因子 β（transforming growth factor β，TGF?β）的表達來增加纖維連接蛋白和Ⅳ型膠原蛋白的表達，使細胞外基質增加而損害腎臟.此外PKC還通過提高腎小球細胞對各種生長因子的反應性，增強了信號轉導，調節血小板黏附、聚集與分泌功能，從而增加血管通透性，促進血栓形成，進一步推進了DN的發生與發展［7］.

1.2腎臟血流動力學改變 腎臟血流動力學異常是DN早期的重要特點，首先腎小球的高濾過狀態會使系膜基質擴張及腎小球基底膜增厚，從而導致腎小球局灶性硬化［8］；其次血流動力學改變引起的剪切力和機械力會損害內皮細胞和上皮細胞，促進TGF?β及血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）等細胞因子的過度表達，使細胞外基質增加，同時使過濾屏障受損，最終導致腎小球硬化，直至功能喪失［9］.

1.3細胞因子參與 近年來，研究發現細胞因子的激活也是DN的重要發病機制之一［10］，包括有TGF?β、TNF?α、血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial cell growth factor，VEGF）、血小板源生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）、結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）等.

1.3.1 TGF?β TGF?β有三種異構體（TGF?β1、TGF?β2、TGF?β3），是由多種細胞分泌的具有多重生物學效應的細胞因子，對糖尿病并發癥有重要的調節作用，是DN發病過程中最重要的細胞因子［11］.首先，TGF?β使下調基質金屬蛋白酶?9（MMP?9）與上調金屬蛋白酶組織抑制因子?1（TIMP?1）的比例失調，導致細胞外基質（extracellular matrix，EMC）降解減少，同時TGF?β可誘導EMC自分泌量增加，并增加EMC活性，最終使EMC堆積增多，導致腎臟肥大［12］.此外，TGF?β可通過Smads信號通路調節肌成纖維細胞表型的基因轉錄，使腎小球上皮轉分化，從而導致腎間質纖維化［13］.

1.3.2 TNF?α TNF?α是由單核?巨噬細胞分泌的一種小分子蛋白，可作用于血管內皮細胞，導致血管內皮細胞的損傷和促進血栓的形成，同時TNF?α還作用于加強中性粒細胞與內皮細胞的粘附，從而增強腎臟局部的炎癥反應［14］.此外，TNF?α可刺激系膜細胞產生氧自由基，后者可損傷基底膜，導致蛋白漏出增多，還可誘導前列腺素、白三烯等炎癥介質的合成，對腎小球局部造成損傷［15］.

1.4氧化應激與炎癥反應 研究表明［16］，高糖狀態會促使機體產生過多的活性氧（reactive oxygen species，ROS），ROS介導氧化應激反應，對于血糖的吸收以及隨后的新陳代謝都有十分重要的作用，臨床研究發現使用氧化酶抑制劑可顯著地減少蛋白尿的發生，從而防止腎小球硬化，延緩腎損傷的進展［17］.除此之外，DM常伴隨著炎癥介質的表達增高.炎癥因子可增加毛細血管通透性，損傷腎小球濾過屏障，促進蛋白尿發生發展，同時還可介導內皮細胞凋亡，從而加速了腎損害［18］.

2　早期腎損傷的實驗室檢查

目前反映腎功能的指標很多，最常用的有血肌酐（serum creatinine，Scr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）等.血中肌酐可以被腎小球濾過，而且不會被重吸收，僅腎小管有少量分泌，因此血中Ssr水平可以反應腎小球濾過功能.但研究表明腎小球濾過率需降低到一定程度血肌酐才會出現升高，因此血肌酐用于早期腎損傷檢測敏感性不夠.BUN是體內蛋白質新陳代謝的產物，BUN的水平易受到各種各樣因素的影響，如年齡、機體內新陳代謝水平、肉類食品攝入量等，同時也會受到腎血流量的影響，因此，臨床上需選用一種更加靈敏的、又比較穩定的早期腎損害標志物.

2.1反應腎小球損傷的早期生化指標

2.1.1 尿微量白蛋白／尿肌酐比值 尿微量白蛋白（urinary microalbumin，mAlb）是指尿中白蛋白超過正常水平，但低于常規方法可檢測的范圍.生理狀態下，腎小球濾過膜只允許小分子蛋白通過，尿白蛋白屬于中分子蛋白，一般不易濾過.DN早期，當腎小球濾過膜的電荷屏障遭到破壞，濾過膜上濾過孔徑增大，使其對分子大小的選擇性減少，從而導致白蛋白在尿中的排泄增加，形成微量白蛋白尿，糖尿病患者出現早期腎功能損害時，尿常規蛋白測定可為陰性，但mAlb含量可發生變化［19］，因此mALB的檢測對評估腎小球損傷有重要的臨床意義.但研究表明尿微量白蛋白水平在小時內的波動很大，易受多種因素的影響.肌酐經腎小球濾過，在腎小管幾乎不被重吸收而排出體外.單獨檢測尿微量白蛋白和肌酐將受很多因素的影響，但由于尿白蛋白與尿肌酐的排出量均受相同的因素影響，因此個體中mALB／尿肌酐（urine creatinine，Ucr）比值則保持相對恒定，而且與小時尿白蛋白定量呈高度的等級相關［20］，因此mALB／Ucr比值是早期反應腎損害的較好的指標.

2.1.2 血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C 血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（Cys C）是從血清中分離出的一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，體內所有有核細胞均可產生，它廣泛存在于各種組織中且產生速率相當恒定，而且血清中的含量不受年齡、性別、飲食及炎癥反應等多種因素的影響［21］.因為Cys C是一種小分子物質，且表面攜帶正電荷，所以血液中的Cys C可經腎小球自由濾過，在近曲小管被重吸收并降解，腎小管不分泌，腎臟是清除循環中Cys C的唯一器官，所以血清中Cys C的濃度由腎小球濾過率（glomerular fil?tration rate，GFR）決定，其濃度與GFR呈明顯負相關［22］，血清Cys C的檢測快速、敏感，所以已成為反映腎小球濾過功能的理想指標.

2.1.3 轉鐵蛋白 轉鐵蛋白（transferrin，Tf）是肝臟合成的一種含鐵蛋白質，存在于血清當中，正常情況下不能通過腎小球，當腎小球濾過膜受損時，像Tf這類帶負電荷的循環分子蛋白就會通過電荷屏障.因為其所帶負電荷明顯小于白蛋白，等電點更接近中性，因而更易通過帶負電荷的腎小球濾過膜，據研究對于糖尿病患者在早期腎損害時尿中Tf較mAlb出現更早［23］，因此尿Tf測定常用于DN的早期診斷與監測.

2.2反映腎小管損傷的早期生化指標 研究表明早期腎損害有相當一部分主要表現為腎小管的損害，此時血清中肌酐、尿酸等常規腎功能評價指標常未明顯升高，而相對低分子質量蛋白及尿酶這兩類則可以更敏感的反應早期腎小管損傷.

2.2.1 β2微球蛋白 β2微球蛋白（β2微球蛋白，β2?m）為多種有核上皮細胞合成并廣泛存在于細胞膜上的小分子蛋白，正常人體內β2?m的生成和釋放速度非常恒定，在正常情況下可自由通過腎小球濾過膜，但99.9%被腎近曲小管重吸收經溶酶體降解為氨基酸，故正常尿液中β2?m排泄甚微.當近曲小管受損時，因重吸收減少其排泄明顯增加，因此β2?m是反映腎小管功能及完整性的相關指標［24－25］.

2.2.2 視黃醇結合蛋白 視黃醇結合蛋白（retinol conjugated protein，RBP）是由肝細胞合成的低分子量蛋白，90%的RBP在肝內與視黃醇結合后形成視黃醇?RBP復合物，10%未結合的RBP可經腎小球濾過后進入原尿，但幾乎全部在近曲小管重吸收并分解，而且RBP性質穩定，一般不受PH及血壓影響，因此正常人尿液中RBP含量極少［26］.當腎小管損傷，重吸收功能下降時，尿液中RBP含量明顯增加，因此RBP的監測可敏感地反映近曲小管的功能.

2.2.3 尿?N?乙酰?β?氨基葡萄糖苷酶 尿?N?乙酰?β?氨基葡萄糖苷酶（urinary n?acetyl?β?d?glucosamini?dase，NAG）是一種溶酶體酶，廣泛分布于各種組織中，屬于大分子量蛋白.腎小球濾過膜僅允許小分子量蛋白通過，因此血液中NAG不能經腎小球濾過，正常情況下尿液中的NAG含量極低.但腎組織特別是腎小管上皮細胞中含豐富的NAG，腎小管受到損傷時尿液中NAG含量會明顯升高，因此尿液中的NAG一般為腎源性，所以尿NAG活性增高可作為腎小管細胞損傷的早期標志物［27］.

3　IGT致早期腎損傷的預防及治療

研究表明，血糖出現異常的早期，腎損傷就已經開始，而且一旦進入臨床白蛋白尿期，腎臟損傷的病理改變已不可逆，即使血糖在正常范圍也不能減緩腎功能不全的進展［28］.因此，在糖耐量異常階段采取積極有效的預防措施對延緩腎功能損害的發生發展顯得尤為重要.目前，臨床上DN的治療主要包括改善生活方式及飲食結構，控制血糖、血壓，糾正脂代謝紊亂，中醫中藥治療等.

首先，改善生活方式及飲食結構是控制血糖及延緩糖尿病并發癥發生的最基本措施.低糖飲食可減輕胰島B細胞負擔，有利于糖尿病的代謝控制；低蛋白飲食能減少尿蛋白排泄，并能減輕入球小動脈擴張，從而緩解腎小球內高灌注、高濾過狀態，延緩腎損害進展；低脂飲食可降低糖尿病患者機體的脂代謝異常，減少血脂異常對腎損傷的促進作用［29］.近年研究發現［30］，吸煙不僅作為獨立的危險因素增加糖尿病發生的危險性，同時還可加速糖尿病早期腎損害的發展.吸煙具有明顯的腎臟毒性作用，可影響腎臟血流動力學和組織學結構，引起尿蛋白排泄率增高，進而損害腎功能［31］，因此戒煙對于IGT患者也至關重要.

其次，血糖控制是避免糖尿病本身及并發癥發生發展的重要方面.研究表明［32］，早期DN表現為腎小球濾過率增高及腎臟增大，強化血糖控制可以延緩DN微量白蛋白尿期和臨床蛋白尿期的進展.對于飲食控制及生活方式改變無法控制血糖的IGT患者可應用口服降糖藥，常用口服降糖藥包括促胰島素分泌劑（磺脲類、格列奈類）、雙胍類、胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類）、α葡萄糖苷酶抑制劑.應注意的是，使用促胰島素分泌劑應注意防止低血糖的發生，雙胍類應避免用于腎小球濾過率下降的患者，以免增加乳酸性酸中毒的風險.噻唑烷二酮類藥物除了能增加靶組織對胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗發揮降糖作用，還能減輕巨噬細胞浸潤及炎癥反應，從而改善腎臟的微循環、降低尿白蛋白排泄率，減慢腎損傷的進程.對于單純飲食和口服降糖藥控制不好，并已有腎功能不全的患者，應盡早使用胰島素，使用胰島素降糖不僅副作用較口服降糖藥少，有利于嚴格控制血糖，還可改善腎臟供血再灌注，預防和緩解終末期腎病的發生［33］.

再次，高血壓可加速DN的進展和惡化，因此糖尿病合并高血壓的患者應嚴格控制血壓，美國糖尿病協會要求糖尿病患者的血壓控制在130／80 mmHg以下［34］.ACEI和ARB是目前公認的治療DN的首選藥，臨床研究證實，ACEI和ARB通過調節腎素?血管緊張素系統的活性改善腎小球內高壓力、高灌注及高濾過狀態，減少尿蛋白的排出，還可以通過減少腎臟細胞外基質蓄積，減輕腎臟局部炎癥介質和趨化因子的產生和釋放，減少巨噬細胞浸潤，拮抗腎小球硬化及腎間質纖維化，來發揮腎臟保護作用［35］.

此外，高血脂除可引起動脈硬化外，還可直接導致腎小球濾過率的下降.研究表明，當發生胰島素抵抗時，由于脂肪細胞膜上的受體對胰島素敏感性降低，使抗脂解作用減弱，血漿中的及進入肝臟的游離脂肪酸增多，為肝臟合成甘油三酯（triglyceride，TG）提供了豐富原料，同時胰島素受體水平降低致使胰島素抑制離脂肪酸釋放的作用減弱，加之脂蛋白酶活性下降，從而引起血漿中TG升高［36］.低密度脂蛋白具有化學趨化作用，可促進腎細胞間質纖維化改變，同時還能增加氧自由基的產生，促進腎小球內過氧化物陰離子的生成，加快DN的進展.降脂藥物一般首選他汀類，以高甘油三酯血癥為主的患者可選用貝特類.他汀類藥除降低膽固醇外，還可以穩定斑塊、恢復內皮細胞功能、抗血小板聚集、抑制炎癥等獨立于降脂外的作用，預防糖尿病患者腎小球基底膜增厚，減少尿蛋白排泄，延緩糖尿病伴蛋白尿患者腎小球濾過率的下降速率，從而減慢DN的進程.

除此之外，中醫中藥也可有效改善糖尿病腎損傷，延緩DN的進展.

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Research development of early renal damage of patients with abnormal glucose tolerance

WANG Yu，CAO Zhong?Chao
Inner Mongolia Medical University：1Graduate School，2The Affil?iated Hospital，Hohhot 010110，China

Impaired Glucose Tolerance（IGT）is the early stage of diabetes.Diabetic nephropathy（DN）is one of the major chronic microvascular complications of diabetes.The kidney disease is often lack of clear and specific clinical manifestations.The renal damage is often caused by diabetes and occurres early when glucose abnor?mality presents.Therefore，understanding the mechanism of early renal damage，early diagnosis and treatment are of great signifi?cance.The review discusses the mechanism，test method and treatment progress of early renal damage caused by IGT.

impaired glucose tolerance；early renal damage；diabetic nephropathy

R587.1

A

2095?6894（2015）10?129?05

2015－08－21；接受日期：2015－09－07

王 宇.E?mail：516998311＠qq.com

曹中朝.E?mail：CaoZhongChaoCZC＠126.com