細胞因子與抑郁癥

鐘家菊綜述，李志偉，謝 鵬 審校

世界衛生組織指出，到2020 年抑郁癥將會成為全世界第二大疾病。抑郁癥的發病機制和病因目前尚未完全清楚，其治療及預后不如人意。目前，現有的主要作用于單胺通路抗抑郁藥對抑郁癥是有效的，盡管如此，仍有約30%～40%的抑郁癥患者在服用多種抗抑郁藥物的情況下未能緩解［1］。細胞因子與抑郁癥的相互關系研究表明，許多高并發抑郁癥狀的疾病都擁有一個共同的病理過程-慢性炎癥反應。許多研究表明，在未來，以抗炎性細胞因子或抗炎藥物為先導化合物的新藥研發，將有望發現抗抑郁的新型藥物。

1 抑郁癥炎性細胞因子升高證據

1.1 臨床證據 無論有無基礎疾病的抑郁癥患者其外周血液及腦脊液中炎癥細胞因子水平相對于非抑郁癥患者均升高［2］。除了細胞因子之外，一些T 細胞激活標志物的水平在抑郁癥患者也升高。這提示獲得性及內源性免疫反應均參與抑郁癥的發病。Schmidt 等發現抑郁癥患者比正常對照有更高水平的炎癥細胞因子表達［3］。Johan 等對抑郁癥患者進行12 w 的隨訪發現，正在經歷抑郁癥的患者，其血漿中有多種細胞因子水平增加，而治療后抑郁癥狀完全緩解時測得細胞因子水平降到正常水平［4］。黃茹燕等研究發現，首發抑郁癥患者治療前血清β-EP、TNF-α 和IGF-II 水平較對照組均顯著增高，藥物治療后IGF-II 降低［5］。范開華等對我國人群細胞因子水平與抑郁癥的相關性研究的系統評價結果顯示，試驗組患者白細胞介素6 濃度和IL-1β 濃度均高于健康對照組［6］。由此可見，細胞因子在抑郁癥發生、發展及治療過程中均有不可估量的作用。

1.2 動物實驗研究證據 在動物實驗中，急性或慢性服用細胞因子誘導劑(lipopolysaccharide，LPS)可以誘導出與抑郁癥相似的癥狀，如活動減少、食欲減退、痛覺過敏、性驅力減弱等“病態行為”［7］。王云霞等給小鼠腹腔注射LPS后，小鼠出現抑郁樣行為，表現為體重下降、糖水消耗減少等，而給予抗抑郁藥治療3～5 w 后，可阻止LPS 對大鼠快感喪失的誘導作用［8］。慢性不可預見性溫和刺激抑郁模型大鼠的中樞和外周白介素-1 水平均升高，應激前注入IL-1 受體拮抗劑能阻斷動物抑郁樣行為的產生［9］。Thierno 等采用艾司西酞普蘭治療心肌梗死后的抑郁大鼠，其循環血中促炎性細胞因子明顯下降，抑郁大鼠的病態行為明顯改善［10］。

2 細胞因子在抑郁癥中的可能機制

2.1 細胞因子對神經遞質代謝的影響 細胞因子信號到達腦內后，將影響與情緒相關神經遞質的合成、釋放與再攝取。許多動物實驗研究表明，服用細胞因子或細胞因子誘導劑能夠顯著影響五羥色胺、去甲腎上腺素及多巴胺的代謝［11］。Fujigaki H 等給予小鼠腹腔注射LPS 后發現，小鼠外周血2，3-吲哚胺雙加氧酶(Indoleamine2，3 dioxygenase，IDO)水平及海馬IDO 酶mRNA 的表達升高，同時用IDO 酶的特異性阻斷劑1-MT 后，小鼠的抑郁樣行為明顯減少，從而證實了IDO 酶是作為炎癥反應誘發抑郁樣行為的關鍵調節分子［12］。當IDO 酶被激活后，能夠使主要單胺類遞質五羥色胺的前提色氨酸降解為犬尿酸，犬尿氨酸能夠抑制谷氨酸的釋放，增加中樞神經系統的興奮性神經毒性［13］。

另有研究表明，細胞因子可以影響多巴胺的合成、釋放與重攝取。細胞因子的激活可以導致(Nitric oxide，NO)的合成增加導致四氫生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)減少(NO的合成需要消耗BH4)，而BH4 是酪氨酸羥化酶的重要輔助因子，也是多巴胺合成的重要限速酶，可影響酪氨酸轉變成左旋多巴，使得用于多巴胺合成減少［14］。

2.2 細胞因子對神經內分泌功能的影響 早期的許多研究發現，細胞因子導致抑郁的機制主要涉及下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic pituitary adrenal axi，HPA)的功能異常。在下丘腦、杏仁核腦區內，炎癥細胞因子對HPA 軸激素以及促腎上腺皮質素釋放激素有強烈的刺激作用。急性給予細胞因子或細胞因子誘導劑可以顯著激活HPA 軸，這與臨床上抑郁癥患者多有HPA 軸功能亢進的表現相一致。外周急性注射LPS，可使地塞米松抑制大鼠腎上腺皮質激素分泌的效能下降，導致HPA 軸過度激活，從而促進促腎上腺皮質激素釋放激素、促腎上腺皮質激素和皮質醇的釋放，使得這些神經肽在抑郁癥患者中顯示出高分泌水平，引起交感神經系統功能亢進［15］。

此外，細胞因子通過作用于HPA 軸負反饋調節機制來影響HPA 軸的功能。長期細胞因子暴露會抑制HPA 軸活化產物糖皮質激素和皮質醇的受體，從而導致HPA 軸功能異常。研究顯示，細胞因子通過激活相關炎癥信號分子而降低糖皮質激素受體功能，阻斷糖皮質激素受體從胞質到胞核的轉位以及糖皮質激素受體與DNA 的結合［16］。

2.3 細胞因子對神經可塑性的影響 除了對中樞神經遞質和HPA 軸的作用外，細胞因子促成抑郁還可能是通過損傷情緒中樞的神經可塑性實現的。在生理狀況下，細胞因子(IL-1、IL-6、α-TNF)能夠對神經元的營養支持及神經發生起到非常重要的作用，在動物實驗中這促進了諸如記憶等正常神經認知功能的形成［17］。然而，一旦細胞因子的濃度過大或激活的時間延長，將導致神經營養支持、神經發生減少。在腦內，細胞因子和炎癥遞質能夠使相關膠質細胞增加谷氨酸的釋放，減少谷氨酸轉運體表達，使得谷氨酸再攝取減少［18］。Monje ML 等發現，IL-6 過度表達或LPS 的使用可抑制大鼠的海馬神經發生，而予以米諾環素和吲哚美辛等抗炎治療后，這一結果可得到明顯阻止［19］。

2.4 細胞因子與應激 大部分抑郁癥患者病前多有外界因素參與，抑郁癥細胞因子水平變化與應激事件是否存在必然聯系，目前尚無定論。有研究認為，應激誘導的免疫反應機制涉及激活交感神經和HPA 軸通路。在外周和中樞神經系統，心理應激激活促炎性細胞因子及其信號途徑，引起大量細胞因子分泌。細胞因子能夠通過打亂外周循環的糖皮質激素對HPA 軸的負反饋抑制而導致HPA 軸過度激活。在實驗小鼠中，兒茶酚胺作用于α 及β 腎上腺受體能夠增加外周及腦內細胞因子表達［20］。此外，載體試驗表明激活α及β 腎上腺受體能夠激活炎癥信號通路，導致HPA 軸的過度激活從而引發抑郁［21］。

3 細胞因子作用的腦區

細胞因子對抑郁癥的影響還有可能是通過損傷情感中樞的神經可塑性。多數抑郁癥的患者有運動性遲滯的癥狀，功能磁共振研究也表明在抑郁癥患者其基底節區血流灌注減少。這提示基底節功能異常參與了抑郁癥的發病。隨著抑郁癥“細胞因子理論”研究的不斷深入，越來越多的研究開始尋找細胞因子在腦內作用的特異性腦區。這類研究主要采用給予正常人低劑量的脂多糖或減毒疫苗或以丙型肝炎需要服用α 干擾素的患者為模型，通過各種影像學手段來研究特異性的腦區。隨著研究的深入，人們把研究的重點放在某個特定的癥狀與其相關的腦區上。Schultz W 等人給予正常人減毒疫苗后，通過PET 及fMRI 影像學檢查，發現基底節區存在異常。另有研究發現，在一個高要求的視空間注意力任務試驗中，接受α-IFN 治療的患者表現為前扣帶回皮質的激活［22］。盡管α-IFN 對任務相關的錯誤數量沒有作用，但是在接受α-IFN 治療的患者中，這種過度激活與任務相關的錯誤數量相關，這與治療接受α-IFN 治療的患者其情緒調節更加困難相一致［23］。

4 展 望

在臨床轉化醫學研究中，可以把重點放在接受細胞因子治療的伴發抑郁癥狀的患者。一方面可以設計針對細胞因子、調節因子以及下游信號分子等干預措施，尋找到治療抑郁癥新的靶點;另一方面，鑒定出跟炎癥伴發抑郁相關的標記物，從而不但能夠評估該治療方法能否減少免疫激活，而且能夠監測治療的反應，明確需要接受針對炎癥反應的人群，達到個性化治療的目的。

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