載脂蛋白AI 在帕金森病發病中的作用及臨床價值

李 燕綜述，余 剛審校

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種與年齡相關的進行性神經系統變性疾病，是中老年人最常見的運動障礙疾病，在60 歲以上人群中帕金森病發病率約2%。它的病理學特征主要為黑質紋狀體中多巴胺能神經元變性缺失和存活神經元中路易氏小體形成，α-突觸核蛋白是路易氏小體的主要成分。PD 患者出現運動障礙癥狀時，其大腦黑質中已大約有30%～50%的多巴胺能神經元缺失［1］，隨著病情進展，多巴胺能神經元缺失更明顯。目前認為PD 發病可能與α-突觸核蛋白聚集、氧化應激、炎癥反應、線粒體功能障礙等多因素密切相關。PD 有很長的臨床癥狀前驅期，如果可以在PD 病理性多巴胺神經元開始缺失時或在臨床癥狀出現前診斷該病并給予相應干預措施，就可能延緩PD 高危個體的病情進展。由于疾病早期臨床癥狀不典型，與其他疾病如特發性震顫和多系統萎縮難以鑒別，且目前尚缺乏可靠易行的生物學標志物，PD 的早期階段診斷非常困難。因此，篩選血清或腦脊液中某些特殊的生物學標志物來預測PD 的發生風險及評估病情嚴重程度，對PD 早期診斷及預后評估具有重要意義。載脂蛋白AI(apolipoprotein AI，ApoAI)作為高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)的主要結構蛋白，是一種較為客觀及臨床應用廣泛的生物學指標，在多種神經系統疾病的診斷、病情評估及預后等方面扮演著越來越重要的角色，可能成為預測PD 風險的一種潛在生物學標志物［2］。本文就ApoAI 的生物學特性、在PD 發病中的作用、及其在PD 病情評估和早期診斷等方面進行綜述。

1 ApoAI 的分子生物學特性

1.1 分子結構 ApoAI 由243 個氨基酸組成，其氨基末端為Asp，羧基端為Gln，主要為22 個氨基酸的重復序列被脯氨酸殘基間隔而成的單一多肽鏈，相對分子量為28300。人類和小鼠ApoAI 的三級結構是由一個N-端螺旋束和一個單獨的C-端結構域組成。它是由疏水氨基酸殘基組成螺旋的非極性面和由帶電荷的親水氨基酸組成的螺旋極性面構成了ApoAI的雙性螺旋結構，這種雙性螺旋結構對于維持其正常的生理功能非常重要，是介導蛋白質與磷脂結合的功能域［3］。

1.2 ApoAI 的基因表達及生理功能 人類ApoAI 基因含3 個內含子和4 個外顯子，全長約1863 bp，含3 個插入序列，位于第11 號染色體長臂上，其表達調控主要在轉錄水平上進行，通過其順式作用元件與相應的反式作用因子相互作用來實現。ApoAI 在人體主要由肝臟、小腸合成，在心臟、腎臟等器官也有少量表達。ApoAI 主要生理功能包括:組成脂蛋白并維持脂蛋白結構的穩定和完整性;它是脂蛋白表面卵磷脂膽固醇酯酰轉移酶(Lecithin-cholesterolacyl transferase，LCAT)的主要激活劑，LACT 被ApoAI 激活后，使HDL 中游離的膽固醇轉變為膽固醇酯，從而進一步轉變為成熟的HDL;ApoAI 是HDL 的主要成分，約占HDL 總量的65%～70%，起調控HDL 合成、代謝和分解作用，與細胞表面的特異性受體相互作用，是HDL 介導的膽固醇逆向轉運過程的重要分子;調整機體的免疫功能;具有抗炎和保護血管內皮細胞功能，抑制動脈粥樣硬化的發生和發展。

2 ApoAI 在PD 發病中的作用

腦是人體中膽固醇含量最豐富的器官，膽固醇穩態的改變可能影響神經細胞膜及突觸的結構和功能。組織病理學研究發現在PD 患者額葉皮質脂質筏中有許多脂質成分改變，它可能與PD 發生有關［4］。對心血管疾病的研究發現ApoAI 水平受遺傳基因影響，且ApoAI/HDL-C 水平與心血管疾病的發病率及致死率呈負相關［5］。ApoAI 啟動子基因由75 個堿基對(rs670)組成的單核苷酸多態性(SNP)，參與ApoAI 的表達。研究發現rs670 的A 等位基因與HDL/ApoAI的水平密切相關，推測rs670 的A 等位基因可能與ApoAI 水平相關，并且可能與某些神經系統疾病的發生有關;rs670 的基因多態性在阿爾茨海默病(AD)、PD 等神經變性疾病中與認知功能減退密切相關［6］，因此ApoAI 的水平可能與PD 認知功能障礙嚴重程度具有一定的相關性。

近年來研究證實PD 是一種與遺傳、環境等因素有關，由炎癥反應、氧化應激等介導的神經系統變性疾病［7］。在PD患者腦中發現DNA、脂質和蛋白質的氧化應激標志物水平增加。組織病理學檢測發現，神經小膠質細胞可分泌促炎癥因子，導致腦運動系統及非運動系統區域的神經元變性失活。在PD 早期黑質紋狀體的小膠質細胞被激活引起炎癥級聯反應，導致多巴胺能神經元變性失活及丟失，加重神經變性病變的進程。ApoAI 是一種經4-羥基-2-反式任烯醛(HNE)高度氧化修飾且特別容易變性的脂質過度氧化的產物，具有抗炎抗氧化作用。體外試驗證明ApoAI 能抑制T 細胞介導的單核細胞的激活，并能結合細菌脂多糖，抑制其誘導IL-6、TNF-α 的產生。當ApoAI 氧化酶的活性被抑制，TNF-α 活水平會增高，TNF-α 可以通過血腦屏障，它作為主要致炎因子通過誘發和促進炎癥、細胞毒性等多種激活凋亡途徑加劇細胞損傷，引發信號級聯反應，促使神經元的死亡［8］。多項研究也發現多種神經系統變性疾病，如PD、AD、肌萎縮側索性硬化等患者血清及腦脊液ApoAI 水平降低［9］。因此，ApoAI的抗炎抗氧化作用可以減輕大腦相應病變部位的炎癥級聯反應，推測ApoAI 水平升高可能是通過該途徑延緩PD 病情進展的一種保護因素。

3 ApoAI 在PD 病情評估中的價值

PD 運動癥狀的表現源于錐體外系統神經病理改變，即中腦多巴胺神經元及其紋狀體投射系統的退行性改變，其中最早受影響的是多巴胺能系統，出現神經元變性，最終導致多巴胺能神經元缺失，從而出現以運動障礙為主要表現的臨床癥狀。其中靜止性震顫、動作徐緩、肌強直和姿勢步態異常等典型運動癥狀是診斷PD 的核心。多巴胺轉運體(Dopamine transporter，DAT)作為多巴胺能神經元信號通路中一個重要的調節分子，同時存在于黑質多巴胺能神經元胞體、樹突及紋狀體多巴胺能神經元的突觸末端，其主要功能是將突觸間隙中多余的多巴胺再攝取回多巴胺能神經元，進而調控多巴胺水平，它的水平間接反映了黑質紋狀體通路多巴胺能神經元的數量及功能。DAT 缺失時，導致多巴胺的合成、攝入障礙，最終導致多巴胺能神經元減少，出現較嚴重的運動癥狀［10］。最近，利用123Iβ-CIT SPECT 的DAT 顯像技術發現PD 患者血漿ApoAI 水平與DAT 再攝取程度呈正相關［11，12］。由于DAT 的水平可反映PD 運動癥狀的嚴重程度，因此ApoAI 水平越低，PD 患者病情可能越嚴重，它的水平可用于衡量PD 患者的病情嚴重程度。ApoAI 與抗氧化酶對氧磷酶1(Paraoxonase-1，PON 1)之間的相互作用關系說明高水平的ApoAI 可能對延緩PD 進展具有保護作用。首先血漿ApoAI水平升高引起PON 1 活性增加［13］，PON 1 可導致低密度脂蛋白中的27-羥膽固醇形成受阻，而27-羥膽固醇是一種膽固醇氧化的代謝產物，它會引起α 膽突觸核蛋白水平升高，并累及神經元引起細胞凋亡［14］。其次有研究發現PON 1 的活性降低與PD 的發病風險相關［15］。基于上述研究，推測ApoAI 水平的增高可能具有防止PD 神經元變性的作用。

4 ApoAI 在PD 診斷中的價值

PD 的診斷主要依賴于病史及臨床癥狀。PD 患者在其出現典型臨床癥狀前以及以非運動癥狀為主要表現時，臨床診斷較為困難。目前臨床上PD 診斷主要依靠病史、體格檢查及相關量表來診斷及評估PD，但這種方法敏感性較低，不能發現早期的運動功能異常，不利于疾病的早期診斷。而一些生物學標記物，作為一種較為客觀的檢測方法，可先于臨床癥狀前出現異常改變，有助于PD 的早期診斷。目前僅有少數生物學標志物被證實可用于PD 的潛在風險評估［2］。如腦脊液中的α-突觸核蛋白及DJ-1 蛋白水平可作為PD 的早期診斷標志物［16］;表皮生長因子可以作為PD 認知功能障礙的一項標志物［17］。然而由于上述指標因其檢測方法及費用等因素導致臨床推廣受到局限，因而需要尋找更簡單易行的生物學指標來評估PD 病情風險。已有眾多研究證實，ApoAI 的水平可作為帕金森病的發病風險的潛在生物學標志物。血漿ApoAI 檢測作為一種簡單易行的實驗室檢查，對PD 的早期診斷、評估發病風險具有重要意義。美國的一項大型流行病學研究報道給予他汀藥物治療的人群其PD 的發病風險相對較低［18］，ApoAI 水平越低PD 的發病風險可能會增加，可能與他汀類藥物升高ApoAI 水平有關。其次PD 患者ApoAI 水平與DAT 的缺失相關，ApoAI 可能參與PD 的病理生理過程，其低水平可能導致其發病年齡更早［11］。一項對187 例PD 患者的研究發現增加ApoAI 水平可延緩PD 病情進展，PD 癥狀及病程與ApoAI 水平成正相關［19］。ApoAI水平的異常降低可能先于臨床癥狀及體征出現，可作為PD的一種早期診斷的生物標志物。也可能作為判斷PD 病情嚴重程度的指標之一［20］。

綜上所述，ApoAI 與PD 之間的關系主要體現在:ApoAI水平越高，可能具有多巴胺神經元變性的保護作用，運動癥狀出現較晚，ApoAI 可能作為一種潛在的評估PD 神經元變性嚴重程度的標志物。PD 患者多巴胺神經元系統缺失越少，ApoAI 水平可能越高，即ApoAI 在神經元變性丟失，未進展到出現明顯臨床運動癥狀表現前，可能是PD 病理生理的一部分或作為PD 的一個治療靶點［13］。

ApoAI 可能作為帕金森病風險的潛在生物學標志物，它檢測簡便易行，可能對PD 的早期診斷、病情評估等方面具有重要的參考價值。但它在PD 的發病機制中的作用目前尚有爭議，其具體機制欠清;且腦脊液ApoAI 的檢測研究較少，相關研究也缺乏大樣本的臨床試驗支持。目前尚缺乏強有力的證據證明ApoAI 在PD 疾病預測、病情評估等方面的確切價值，尚需要進一步深入的機制研究，以及大樣本臨床研究佐證。

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