脂聯素對糖尿病心肌病患者心臟保護作用的研究進展

李凌飛,劉 晶,李 園,魏 麗,李 興

脂聯素對糖尿病心肌病患者心臟保護作用的研究進展

李凌飛,劉 晶,李 園,魏 麗,李 興

近年來,糖尿病患病率不斷上升,糖尿病心肌病是其死亡的主要原因之一,其發病機制目前尚不清楚。脂聯素為近年研究的熱點,由脂肪細胞分泌,具有抗炎、抗氧化、抗動脈粥樣硬化的作用,與糖尿病心肌病的發生發展有密切聯系。本文就脂聯素對糖尿病心肌病患者心臟保護作用的分子機制研究的新進展作一綜述。

糖尿病心肌病;脂聯素;保護作用

脂聯素(adiponectin,APN)為近年研究的熱點,是由脂肪細胞分泌的一種具有抗炎、抗氧化、抗動脈粥樣硬化作用的蛋白質[1],與糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)的發生、發展有密切的聯系[2,3]。脂聯素具有多種重要的生理功能:能夠改善糖脂代謝及胰島素抵抗;可通過抑制血管細胞黏附分子及細胞間黏附分子在人類主動脈內皮細胞的表達,起到抗動脈粥樣硬化的作用;可降低肥胖者的體重;可通過抑制巨噬細胞前體細胞的生長及抑制成熟巨噬細胞功能,調節炎癥反應;對心肌細胞的保護作用;可以作為糖尿病心血管系統并發癥的一個預測指標。本研究擬就脂聯素對糖尿病心肌病保護作用的分子機制綜述如下。

1 糖尿病心肌病概述

糖尿病心肌病作為一種獨立的糖尿病心血管并發癥,其發病率高、危害性大,是導致糖尿病患者死亡的主要原因之一。糖尿病心肌病主要病理表現為心肌細胞胞質內脂滴、糖蛋白、糖原的大量沉積,嚴重者可有心肌間質灶性纖維化,可迅速發展為心功能衰竭[4]。糖尿病心肌病的發病機制目前尚不清楚,可能與心肌纖維化、氧化應激、代謝紊亂、胰島素抵抗、微血管病變、心臟自主神經功能障礙、腎素-血管緊張素系統(RAS)活化有關。其中,心肌間質纖維化是糖尿病心肌病的特征性病理表現。

2 脂聯素及其受體在糖尿病心肌病中的變化

脂聯素是脂肪細胞分泌的主要蛋白質之一,與內臟型肥胖癥、胰島素抵抗和動脈粥樣硬化密切相關[5]。與其他脂肪細胞因子不同,脂聯素循環濃度與血糖水平成反比,低脂聯素水平預示著2型糖尿病的發生[6]。脂聯素的產生主要由脂肪細胞的大小及胰島素敏感性決定,且胰島素抵抗使脂肪細胞產生的脂聯素減少[7]。在糖尿病心肌病中過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR )-α、PPAR-γ、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)激動劑可增加脂聯素受體的表達。在動物模型中,脂聯素受體激動劑能夠通過增加脂聯素受體的活性改善糖尿病心肌病變[8]。

3 脂聯素對糖尿病心肌病的保護作用

實驗研究已充分證明了脂聯素能夠對心臟發揮保護作用。脂聯素在心臟組織中發揮其抗炎、抗動脈粥樣硬化、抗纖維化作用,從而保護心臟免受諸如缺血/再灌注(I/R)、肥大、心肌病變、重塑等損傷[9]。體內缺乏脂聯素的大鼠已顯示出對心臟壓力的耐受性降低,補充脂聯素后可逆轉[10]。這些保護作用也被豬的動物模型證實[11]。脂聯素保護心臟的作用是通過調節炎癥反應、細胞凋亡、氧化應激、纖維化、肥大及心臟新陳代謝來實現的。

3.1 通過抗氧化應激作用緩解心肌纖維化 糖尿病心肌病的重要特征是心肌間質纖維化,這一病變會降低心室的順應性,從而進一步導致心肌收縮和舒張功能障礙[12]。氧化應激與糖尿病心肌纖維化的發生、發展有著密切的關系。糖尿病心肌纖維化的發生機制包括心肌代謝障礙、腎素-血管緊張素系統激活、內皮素增多、細胞因子、微循環障礙等。其中RAS激活,尤其是局部RAS的激活與心肌纖維化過程有密切的關系。在RAS的激活過程中,血管緊張素Ⅱ與AT1受體結合,可促進來源于還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的內皮細胞內活性氧(ROS)分泌的增多。國外也有研究表明,高血糖水平環境下誘導的心肌細胞氧化應激作用是通過增加糖基化終產物(AGEs)和AGE受體的表達并引起級聯信號,從而最終導致心肌細胞的間質性纖維化。脫氫表雄酮(DHEA)治療是通過改善心肌細胞內氧化平衡,減少AGE受體的激活和血纖維蛋白溶酶原因子,并使心肌細胞組織內的膠原蛋白Ⅰ、膠原蛋白Ⅳ、纖維結合素達到正常大鼠的一般水平[13]。

有研究顯示,在糖尿病心肌病患者的血漿中APN濃度明顯低于正常人。張偉等[14]研究發現,安慰劑組大鼠的心肌細胞內膠原數量、間質中膠原沉積增加,各型膠原比例失調、排列紊亂。而脂聯素干預組的上述情況顯著改善,膠原容量分數(CVF)顯著下降,提示APN治療能夠達到延緩糖尿病心肌病心肌纖維化的目標。故APN早期干預可通過抗氧化應激作用,延緩糖尿病心肌病心肌纖維化,改善心功能,延緩DCM的病理進程,改善其預后。另外,Motoshima等[15]研究發現,APN可通過抑制氧化低密度脂蛋白(oxLDL)誘導產生活性氧簇,降低內皮細胞oxLDL對內皮源性一氧化氮合酶(eNOS)的抑制作用,增加內皮源性一氧化氮的生成。另一項血漿APN與氧化應激作用的相關性研究也表明,APN與氧化應激水平呈負相關關系[16]。細胞水平實驗也證實,APN能夠抑制高脂血癥大鼠血管內皮細胞過氧亞硝酸鹽和超氧化物的生成[17]。有實驗研究表明,在缺乏脂聯素的糖尿病心肌細胞中,心肌應激誘導心肌纖維化的反應亢進,從而導致心臟舒張功能受損[18]。缺乏脂聯素大鼠的主動脈狹窄,將大大地降低AMPK水平,而且更易受到心肌過度肥大對心臟收縮功能障礙和心肌毛細血管形成的影響[19]。

3.2 對抗心室重塑的作用 有研究表明,前期用脂聯素處理過的糖尿病心肌病大鼠心室肌細胞改善了H2O2介導的ROS的產生,脂聯素介導的基質金屬蛋白酶(MMP)2和MMP-9的保護作用可預防活性氧誘導的心室重塑。糖尿病心肌病大鼠的心肌纖維細胞表達脂聯素受體[20],用脂聯素處理后大鼠心肌纖維母細胞表達對抗心室重塑機制的反對信號,例如白介素(IL)-6因子的增加可以激活AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)、p38-MAPK和ERK1/2通路[21]。

3.3 調節能量代謝作用 心臟代謝重構概念的提出者van Bilsen等[22]認為,心肌細胞糖脂代謝紊亂影響心臟結構和功能。心臟能量代謝的優選底物是脂肪酸,脂肪酸占葡萄糖氧化產生的ATP總量的70%。在糖尿病心肌病時,這種優選底物被改變,導致心臟無法對許多壓力作出反應[23]。有臨床試驗證實,高血糖和糖尿病患者發生心力衰竭的幾率比無此類疾病患者高且預后更差[24]。高血糖水平和葡萄糖耐量降低是心血管疾病的重要危險因子,能夠引起氧化應激作用,從而加快心臟重構和心力衰竭進程。脂聯素通過AMPK信號通路對糖脂代謝發揮積極作用。

總之,脂聯素對糖尿病心肌病具有保護作用。進一步研究脂聯素在心臟和血管中生物合成、分泌、信號轉導的分子機制,可為防治糖尿病心肌病開辟新的途徑。

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R587 R255.4

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2015.06.024

1672-1349(2015)06-0777-03

2015-01-08)

(本文編輯郭懷印)

山西省歸國留學基金資助項目(No.2012088)

山西醫科大學第二醫院(太原030001)

李興,E-mail:13503504180@163.com