臭氧治療腦梗死的研究現狀

胥麗霞 楊改清 李彩霞 劉 舉 張東亞 李曉昶 吳孟嬌

鄭州大學附屬鄭州中心醫院 鄭州 450007

臭氧是大氣層中一種含有3個氧原子的氣體，其無色、氣味辛辣，自然界的臭氧層分布于離地面20～50kg 的高空，主要作用是吸收短波紫外線，避免紫外線對人體的傷害，因此，臭氧是對人體有保護作用，但直接接觸臭氧和長時間接觸臭氧卻對肺、皮膚等組織有損傷，甚至會增加人群的病死率［1］，因此，臭氧是把雙刃劍，這主要和臭氧治療的濃度有關。和氧氣一樣，臭氧具有極強的氧化性，而且能為缺血組織攜帶氧氣，因此臭氧可以用來治療缺血性疾病。眾所周知，腦卒中具有高發病率、高致殘率及高病死率三高特點，而腦梗死占腦卒中的85%，已嚴重威脅人類的生命和健康，造成沉重的社會負擔，因此探索腦梗死的有效治療手段勢在必行。目前，已經有大量的研究發現，臭氧大自血療法可有效改善缺血性疾病的臨床癥狀及肢端血液循環，如肢端缺血性疾病［2］、間歇性跛行及周圍動脈閉塞癥［3］、冠心病、腦梗死等，因此，臭氧可以被用來治療血管性疾病［4］。

1 臭氧的生物學效應

臭氧含有3個氧原子，基本生理效應為氧化性，氧化性位居第3，僅次于氟和羥基。臭氧的氧化性主要是由于其自身的親水性、產生的脂質過氧化物的親脂性和能促進細胞內能量代謝的合成酶［5-6］，臭氧在水中的溶解度是氧氣的10倍，很快分解為氧氣和1個氧原子，因此可以推測，臭氧能加速電子傳遞和能量合成［7］，溶解到血液中臭氧一少部分迅速被血液中的親水性抗氧化物質消耗掉，如尿酸、抗壞血酸、谷胱甘肽等，而這一過程在5 min內即可完成，在這個過程中約78%的抗壞血酸被氧化為脫氫抗壞血酸、約20%的尿酸被氧化為尿囊素［8］，但上述反應需要在適應的臭氧濃度下才可完成，已有研究證實該反應需要的臭氧濃度為40μg／mg［7］。另外的大部分臭氧主要與不飽和脂肪酸結合生成醛類（aldehydic molecules）和活性氧（reactive oxygen species，ROS），活性氧即過氧化氫；醛類主要包括丙二醛、4-羥基壬烯醛（4-hydroxynonenal，4-HNE），是主要的脂質氧化產物（lipid oxidation products，LOP），這一過程一般約在幾秒鐘內完成。若為臭氧大自血療法，如抽取200 mL 的血液與200 mL氧氣-臭氧混合氣體（5%的臭氧與95%的氧氣）混合，其上述反應也只是在5 min內即可完成，因此，臭氧作用是迅速而高效的，而且可以避免長時間接觸對人體造成的危害。

被氧化后的血液氧化能力即刻高達400mmHg，血紅蛋白完全被飽和為碳氧血紅蛋白［9］，因此回輸到自體內的血液具有強氧化性。血液中迅速升高的活性氧約只有不到10%轉移到細胞內［10］，之后催化一系列的生化反應，可以依據細胞類型的不同將其歸納為三個方面：（1）紅細胞：糖酵解活化，三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）和2，3-二磷酸甘油酸升高，2，3-二磷酸甘油酸使氧化血紅氧解離曲線右移，促進血紅蛋白向組織釋放氧氣，另外，降低6-磷酸葡萄糖脫氫酶的還原能力，從而促進糖酵解，生成的過氧化氫很快將還原型谷胱甘肽氧化為氧化型谷胱甘肽，而細胞內的硫氧化還原蛋白、抗壞血酸或谷胱甘肽還原酶等可使上述反應可逆，這樣不僅能保持細胞內氧化還原反應的平衡，而且可以為細胞內的生化反應提供二硫鍵，促進能量代謝；（2）白細胞：增加中性粒細胞吞噬活性、促使單核細胞和淋巴細胞內的核轉錄［11］、增加細胞因子和蛋白酶的合成［5］；（3）血小板：促進血小板源性生長因子、轉化生長因子和白介素-8 的生成［13］；另外，生長因子的水平較前增高，研究發現［14］，生長因子的升高和周外動脈疾病所致潰瘍愈合有密切關系。過氧化氫是細胞內生物反應的重要物質，但其半衰期不到1min，很快被過氧化氫酶、過氧化氫氧化還原酶和谷胱甘肽轉化酶等降解。丙二醛和4-羥基壬烯醛是過氧化反應的結果，但二者都是重要的細胞內信使，且二者的毒性可以被其解毒作用、快速被血液稀釋和快速排泄等特點抵消［15-16］。因此溶解到血液中的臭氧不僅可以具有強氧化性和攜帶氧氣的作用，而且可以促進細胞因子、蛋白酶和細胞信使的合成，促進細胞內代謝的活化。臭氧具有復雜、多樣的作用，許多臨床和基礎試驗已經證實，臭氧用來治療血管性疾病是安全、經濟和有效的，其具體的作用主要體現在以下幾個方面［7］：促進血液循環和為缺血組織提供氧氣、激活免疫反應和促進血小板內細胞因子釋放、增加能量代謝和促進氧氣向缺血組織轉移、上調細胞內的抗氧化酶、刺激神經內分泌系統的激活等。

2 腦梗死

臭氧用于凈化水與食物、消毒與殺菌亦有一百多年的歷史了，但臭氧治療一直是備受爭議的治療手段［17］。150年前由德國化學家先貝因Schonebein首先提出臭氧治可用于臨床治療。1936年，法國醫生P．Aubourg最早提倡將臭氧注入直腸治療結腸炎［18］，1982 年，德國心腦血管學者Dr．Wasser．Gerd應用臭氧大自體血回輸療法治療急性腦麻風，取得良好的效果，之后臭氧治療缺血性疾病逐漸收到關注。

腦梗死是由于供應腦組織的動脈被血栓阻塞造成的神經功能缺損，其病理過程包括：細胞凋亡壞死、缺血半暗帶的細胞水腫、細胞內鈣離子超載、氧自由基過度生成以及興奮性氨基酸細胞毒性等，其最根本的原因是腦組織缺血和腦細胞缺氧，而臭氧治療不僅可以為缺血組織攜帶和促進細胞能量代謝，而且能減少氧自由基和興奮性氨基酸毒性作用，從而挽救瀕死的神經細胞，臭氧具有抗缺血及恢復神經損傷的作用。但是長久以來，臭氧被當作一種毒性氣體，被當成污染的空氣一部分。美國的一些研究者調查了美國幾個污染嚴重的城市腦卒中住院率與空氣污染的關系［19］，結果發現長期暴露于臭氧環境中使卒中住院率增加1．9%，而且研究還發現，這一結果對于男性更為顯著。但是Bocci等［4］研究團隊卻提出臭氧治療可以作為血管性疾病一種新的治療方法，發現遭受肢端、腦及心臟缺血的患者可以從臭氧治療中獲益。Frosini等［20］利用小鼠的海馬和邊緣系統觀察發現，含有臭氧的混合氣體被輸送到氧糖剝奪區后，氧糖剝奪得到明顯改善，因此推測能臭氧治療能減少卒中后的腦損傷。而另一項研究發現臭氧治療還具有調制植物神經的功能，該研究納入了48例慢性腦血管病和植物神經功能障礙的患者，結果發現，臭氧對植物神經平衡和自身免疫調節起著重要作用［21］；西班牙的一項研究［22］記錄了1例腦膜瘤患者接受放射14個月后，仍具有嚴重的神經功能缺損癥狀，對其進行臭氧治療，并將臭氧治療前后的頭MRI、CT、SPECT、PET 檢查對比結果發現，治療前后臨床癥狀及生活能力評分無明顯變化，但SPECT 和PET 均提示缺血的腦組織較前減少，而且腦細胞基礎代謝減退得到改善。國內很多臨床觀察同樣也發現臭氧治療腦梗死可以得到明顯的臨床效益，目前關于臭氧治療腦梗死的機制可總結如下：為缺血組織攜帶氧、減輕腦水腫、改善血液循環、激活紅細胞、恢復缺血半暗帶的細胞功能、降低紅細胞通透性及滲透性、降低血黏度、改善血液中血小板的聚集方式、抑制血栓形成、氧化血管壁的脂質及增加血管彈性等［23-24］。目前，國內外的很多醫院已將臭氧治療作為腦梗死常規治療之外的輔助治療方法。

臭氧治療不僅對腦梗死有效，對肢端缺血性疾病、腎缺血、心臟缺血均有保護作用。一項小鼠腎缺血實驗發現［25］，臭氧治療可減少缺血腎臟的損傷；Ahmed等［26］發現，從生物化學和組織學上均可觀察到，臭氧治療可以為缺血性心臟病提供保護作用，減少缺血再灌注損傷；目前，臭氧治療缺血性肢端潰瘍已經成為一種成熟的技術，而且收到很好的臨床效益［2-3，27］。而這些疾病和腦梗死有共同的特點之一就是缺血缺氧。此外，臭氧治療作具有無不良反應、價格低廉、創傷小等優點，但臭氧作用的多樣性及某些條件可產生毒性作用，限制了其在臨床的廣泛開展，目前研究發現，臭氧治療的好與壞主要取決其濃度［7］，因此掌握好臭氧治療的劑量及濃度是治療的關鍵。綜上所述，我們有理由相信，臭氧治療腦梗死具有廣闊的應用前景。

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