麻醉相關的術后譫妄影響因素分析

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麻醉相關的術后譫妄影響因素分析

王玉田1,周升柱1,王澤平1,張秋雷1,劉國梁1,張奇2,劉鐵成1*

(1.吉林大學第二醫院 麻醉科，吉林 長春130041；2吉林省腫瘤醫院 麻醉科，吉林 長春130012)

術后譫妄(postoperative delirium，PD)是一種原因不明的急性且可逆的精神狀態改變,以注意力顯著障礙和對外界識別能力下降、精神活動力下降和睡眠-覺醒周期紊亂為特征的急性腦病綜合征(organic brain syndrome)[1]。PD是術后常見的并發癥，根據美國精神病學協會制定的《精神病的診斷和統計手冊》(DSM-IV)中提出的譫妄臨床診斷標準：患者多在麻醉手術后2-3天急性起病，中間有明顯清醒期；注意力不能集中且伴有思維無序或意識水平發生改變，則可診斷為譫妄[2]。PD嚴重影響患者愈后，一項meta分析提示發生PD者再住院幾率和死亡風險可翻倍，且發生癡呆的風險增加10倍[3]。PD的原因不明，可能的因素：急性中樞性膽堿能缺失；r一氨基丁酸(GABA)受體活性下降；松果體褪黑素和5-羥色胺通路異常；去甲腎上腺素能神經遞質增加；炎性介質白細胞介素-1(IL-1)和白細胞介素-6(IL-6)的釋放增加致神經受損；大腦低灌注等。本文旨在討論PD與麻醉的相關性，就麻醉前用藥，全身麻醉藥，麻醉方法，麻醉管理，術后鎮痛，以及與全麻術后蘇醒期的護理的關系作一綜述。

1麻醉前用藥

現代麻醉前用藥不再是單純為了麻醉手術。其用藥目的是為了更安全的使患者順利的度過住院期。使患者以最佳這狀態接受麻醉手術，包括緩解患者因手術而產生的緊張焦慮，減少對氣道刺激物(氣管導管，干燥氣體等)所產生的反射性支氣管收縮，緩解術前疼痛提高痛閾，增強麻醉效果，調節調節自主神經功能等。常用藥物有抗膽堿藥：鹽酸戊乙奎醚(長托寧)等；鎮痛藥：嗎啡等；安定類藥物：咪達唑侖等；組胺受體阻滯藥(Antihistamines)苯海拉明，西咪替丁等。

1.1　抗膽堿藥物

抗膽堿能藥與術后譫妄的關系的研究已經越來越多。東莨菪堿除了具有抗膽堿藥作用還有中樞鎮靜作用但不引起心率加快體溫升高，也有對其引起PD的報道。阿托品現已很少用，因其心率加快體溫升高的原因。心率增快是心血管疾病發生率和死亡率獨立危險因素，有被長托寧取代的趨勢，因后者也可以起到抑制腺體的作用且患者無明顯不適感，對心血管影響也較前者小。只有個別發表其誘發譫妄報道報道。Bellani等[4]對術前靜注阿托品，術后發生譫妄進行過報道，但不能排除其他相關因素，不具有代表性。阿托品還可引起嬰幼兒中樞性抗膽堿能綜合征(術后膽堿能遞質功能喪失)，使用右美托嘧啶后迅速好轉[5]。鹽酸戊乙奎醚(長托寧)是目前抑制腺體分泌且對心率影響很小的藥物但也有誘發術后譫妄的報道[6]。陳世彪等[7]檢閱國內外關于抗膽堿藥(阿托品，東莨菪堿，鹽酸戊乙奎醚等)與PD及術后認知功能障礙(POCD)的文獻，并進行總結分析，結果表明術前應用抗膽堿藥與PD及POCD的發生有明顯相關性，且與藥物劑量呈正相關。目前對于抗膽堿能藥物誘發譫妄的研究中，具有代表性的是膽堿能假說，患者血清抗膽堿能活性(SAA)水平與譫妄的發生密切相關，且譫妄癥狀嚴重程度與其升高水平呈正相關，兩者間存在量效關系。抗膽堿藥會增加PD與POCD的發生率，建議減少和避免將抗膽堿藥作為術前常規用藥，特別是老年患者。

1.2　鎮靜催眠類藥物

此類藥物包括丁酰苯類(氟哌利多)；吩噻嗪類(異丙嗪)；苯二氮卓類(咪達唑侖)。前兩種目前很少用，苯二氮卓類藥物是目前常用的鎮靜催眠藥，尤其對老年患者，其藥效顯著，應酌情減量。對于失眠而長期應用此類藥物的患者更要慎重使用，因為此類患者的認知功能方面已有不同程度受損，在麻醉或手術等應激下可能會誘發譫妄的發生。苯二氮卓類藥物(如咪達唑侖)可能會導致譫妄。值得重視的是習慣性使用苯二氮卓類藥物的譫妄患者，停止使用后，譫妄的癥狀可能會加重。以往氟哌利多與哌替啶合用作為治療PD的常用藥物，但其引起椎體外系癥狀也是誘發PD的因素[8]。

1.3　麻醉性鎮痛藥物

麻醉性鎮痛藥(narcotic analgesics)主要指的是阿片類藥物，此類藥物是PD發生的獨立危險因素,目前已得到公認。研究其與PD的關系方面主要集中在給藥途徑與種類上。術前應用此類藥物(如嗎啡等)目的是為了緩解患者術前疼痛。阿片類藥物可經多種途徑給藥(口服、肌注、靜脈注射和硬膜外腔等)，這可能對譫妄的發生產生不同的影響。有研究發現經靜脈注射與口服鎮痛相比明顯增加患者PD的發生。其原因也許是靜脈注則直接通過血腦屏障而口服阿片藥物后經過首過效應血藥濃度較低的緣故[9]。一般認為，在相同藥效的前提下經硬膜外腔注射阿片類藥物的使用量比經靜脈注射要少，所以前者較后者相比譫妄的發生率降低，但有研究并不支持這一說法。在使用不同阿片類藥物方面Radtke等[10]在全麻中使用瑞芬太尼較使用芬太尼研究生中發現前者使PD的發生率顯著下降。其他阿片類藥物氫嗎啡酮和嗎啡等目前并無可靠證據證明它們與PD的相關性。但杜冷丁(鹽酸哌替啶)顯著增加術后譫妄的發生已得到證實。也有研究不支持阿片類藥物是術后譫妄的獨立危險因素。Sieber[11]等對200例高齡髖關節置換患者研究結果表明，術前是否有認知功能障者，其術后譫妄的發生與使用阿片類藥物的種類和劑量均無相關性。因此不建議圍術期減少阿片類藥物的使用，這樣反而得不償失。另外阿片類藥物在與其他精神類藥物的合用時，PD發生率可增加5-10倍，其中鹽酸哌替啶最為明顯，這或許與其代謝途徑(腎功能受損)及中間產物去甲哌替啶(兼有抗膽堿能藥物特性)蓄積有關[12]。

2麻醉方式

有關麻醉方式與PD發生的關系，目前并無公認的說法。普遍認為椎管內麻醉與全身麻醉相比可能減少PD的發生。然而許多研究并沒有得出相同結論。陳斌[13]等對所在單位2012年1月-2013年1月各科室外科手術中84例發生術后發生譫妄的患者進行回顧性分析，得出的結果認為：術前合并感染，各種應激，高齡患者(>65歲)，手術時長(>3 h)，術中輸血，術后鎮痛泵的使用等因素與譫妄發生有關，而與麻醉方式，睡眠障礙等無相關性。全身麻醉與椎管內麻醉對PD發生的影響無顯著差別。Mason等[14]也得出了類似結論但他發現全麻患者術后認知功能障礙的發生率增加。大多數學者認為全麻并不增加術后譫妄的發生，不過缺乏針對性的研究。Radtke等[14]將1217名擬全身麻醉下手術的高齡(>65歲)患者，通過實施腦電雙頻指數(BIS)監測，發現PD發生率為16.7%而無BIS監測組PD發生率為21%，得到的結果顯而易見。作者因此認為深度麻醉(BIS<20)是PD發生的獨立預測因素，但BIS并不能預防和減少PD的發生。Sharma等[15]對47例高齡患者，進行追蹤性研究，結果發現其中21例在恢復室發生譫妄的患者中有17例發生術后發生譫妄，因此作者認為恢復室發生譫妄的患者術后譫妄的發生率極高。

3全身麻醉藥

3.1　吸入麻醉藥

目前臨床上常用的吸入麻醉藥物是七氟醚和地氟醚。鹵素類吸入麻醉藥能顯著抑制中樞的膽堿能系統僅亞麻醉劑量即可對中樞膽堿能受體產生抑制作用。對二者的一項隨機對照研究中發現兩者PD的發生率相似，但七氟醚麻醉的患者蘇醒質量高于后者，在冠脈搭橋手術(CABG)中地氟醚可以顯著減少術后譫妄的發生[16]。氟烷和七氟醚的研究中，七氟醚在小兒麻醉術后，抑郁的發生率增加。大量的動物實驗表明高濃度的氧化亞氮(N2O)有神經毒素效應而且其程度與年齡關系密切。然而并沒有得出N2O是否與譫妄的相關性[17]。

3.2　氯胺酮(Ketamine)

是苯環利啶類代表藥物，1962年由Stevens合成1965年Corssen和Domino在人體應用，1970年投入臨床。氯胺酮通過抑制興奮性神經遞質(乙酰膽堿，L谷氨酸)及N-甲基-D天門冬酸受體(NMDA受體)等產生麻醉作用，這種非單一途徑的作用特點導致特殊的“分離麻醉”，在用藥期間對聲光等刺激敏感可產生夢幻甚至譫妄。近年也有研究顯示氯胺酮可影響大鼠腦缺血再關注后4h凋亡調節蛋白的表達，這也許為小劑量氯胺酮能明顯降低體外循環患者PD的發生提供了依據[18]。

3.3　丙泊酚(Propofol)

屬于烷基酚類化合物，是目前最常用的靜脈麻醉藥，主要用于麻醉誘和維持，作為一種催眠劑目前還不清楚其確切的作用機制，但有證據顯示其可能是增強r-氨基丁酸A受體(GABAA受體)活動減慢通道關閉時間，同時也作為鈉通道拮抗劑。而丙泊酚與PD發生的相關性研究表明，其與PD的發生與輸注的劑量和時間關系密切，當丙泊酚以大于4 mg·kg-1·h-1，的速度輸注且時間超過36 h，PD的發生率明顯增加。此外作為椎管內麻醉的輔助用藥使用時，有研究統計減低了PD的50%發生率。俞德梁[19]對其科室所發生的14例術后譫妄的老年病例采用丙泊酚靜脈持續泵入治療后，取得良好效果，該研究中丙泊酚的輸注劑量遠低于麻醉濃度。通過連續監測生命體征，吸氧的情況下，大大提高了丙泊酚使用的安全性。與七氟醚維持麻醉比較，使用丙泊酚維持麻醉可以顯著減少術后譫妄的發生。

4麻醉管理

現代社會，患者多伴有糖尿病，高血壓，心肺功能不全以及酸堿平衡紊亂等疾病和癥狀。劉鐵成等[20]認為圍麻醉期維持患者的循環穩定非常重要。

4.1　循環紊亂

圍術期任何時候出現收縮壓(SBP)≤90 mmHg，或與術前血壓相比降低≥30%，時間大于5 min且需要人為干預者，即可稱為術中低血壓。 術中低血壓可使心，腦，腎臟等重要器官引起損害且增加栓塞的發生率，如果收縮壓或平均動脈壓較術前基礎血壓下降超過40%，患者一年死亡風險增加。目前術中低血壓與PD相關性的研究報道很少。譚剛等[21]對于術中低血壓與術后譫妄的研究中表明了二者有相關性。術前禁食水，麻醉誘導，術中輸血輸液不當，麻醉深度的掌控等因素都可引起術中低血壓。另外高齡患者心血管功能進行性減退，尤其伴有高血壓且長期服用降壓藥的老年患者，對升壓藥的敏感性也相應下降，一旦出現低血壓短時間內糾正相對困難，進而大腦低灌注的時間增加，導致PD的發生率增加。因此高血壓患者的基礎血壓的選擇，對于循環穩定的維持也是一個不能忽略的因素。

4.2　電解質紊亂

多數患者由于各種檢查，禁食水，腸道準備等因素的影響。在術前就或多或少的存在電解質酸堿平衡等方面的異常，對于諸如術前需要應用利尿劑的患者更容易出現低鉀，低鈉，低鎂以及酸堿平衡紊亂。圍術期失代償可引起一系列臨床癥狀如抽搐，惡心嘔吐，眩暈，意識混亂，心律失常等。對于伴有糖尿病酮癥酸中毒，甲狀腺功能亢進或減低，肝腎功能不全的患者更易導致術后譫妄。

4.3　機械通氣

圍術期不當的機械通氣，可增加呼吸性堿中毒(低碳酸血癥)的發生率，進而影響腦血管功能，導致腦灌注異常而引起意識障礙。大量研究證實低碳酸血癥可使腦血流量減少30%甚至更多。此外圍術期大量失血失液，低體溫，通氣不足等都可能增加術后譫妄發生率。

5術后鎮痛方式

術后疼痛促發術后譫妄是目前公認的主要因素之一，且與嚴重程度成正比。良好的術后鎮痛不僅可以降低PD的發生率而且對患者預后早期下床活動縮短住院時間提供了保障。但阿片類藥物有惡心嘔吐的副作用，這也增加了PD發生[22]。

5.1　病人自控硬膜外鎮痛(PCEA)與病人自控靜脈鎮痛(PCIA)

前者有更好的鎮痛效果，阿片類藥物引起的惡心，嘔吐，瘙癢等不良反應的發生相對較少，劣勢是不利患者術后早期功能鍛煉，以及排尿障礙等。目前一般認為PCEA與PCIA對PD的發生無明顯差異。不過有學者認為PCEA與PCIA相比存在導管放置的位置，是否合用局部麻醉藥等因素的影響，因此二者與PD發生的相關性有待進一步研究。

5.2　多模式鎮痛與傳統鎮痛

多模式鎮痛一般是在傳統鎮痛的基礎上，根據不同的手術采取不同的局部浸潤麻醉或神經組織麻醉，甚至可以留置導管連續阻滯，使鎮痛效果更完善這種鎮痛方式大大減少了麻醉性鎮痛藥的用量，以及不良反應(尿潴留，皮膚瘙癢等)的發生，尤其是術后惡心嘔吐(PONV)的發生率，患者可以盡早進行功能恢復方面的鍛煉，縮短了住院時間，符合舒適醫療的大方針。而傳統鎮痛方式則不具有這些優勢。目前關于鎮痛方式對術后譫妄影響的文章報道較少，李暉等[23]報道了在全膝關節置換術使用連續股神經阻滯鎮痛對術后譫妄的影響。結果顯示，連續股神經阻滯鎮痛聯合PCIA較單獨使用PCIA的傳統鎮痛相比前者降低了PD的發生。但研究中沒有統一麻醉方式，所以不具有代表性。

5.3　非甾體類抗炎藥(NSAIDs)

目前關于NSAIDs術后鎮痛對術后譫妄的研究較少。王曉山等[24]對氟比洛芬酯復合舒芬太尼鎮痛應用于骨科手術術后鎮痛的研究中，發現氟比洛芬酯復合舒芬太尼鎮痛與單純應用舒芬太尼的鎮痛方法相比前者使骨科患者PD的發生率明顯減少。作者分析氟比洛芬酯的應用相對減少了舒芬太尼的用量而且效果更好，從而降低了因阿片類藥物引起PD的風險。應用氟比洛芬酯鎮痛的同時，不抑制呼吸功能[25]，從而也降減少了因缺氧而誘發PD發生的風險。

6術后譫妄的預防與護理

趙紅等[26]對全麻蘇醒期譫妄患者的預防與護理方面闡述了譫妄的臨床護理路徑的重要性。研究認為，心理護理，密切觀察病情變化，加強安全護理，留置導管的護理，消除有害刺激，提供安靜的復蘇室環境，集中進行護理操作，患者以自然蘇醒為原則，盡量減少以“快速蘇醒”為目的的人為干預。

術后譫妄重在預防，有研究表明30%-40%的PD是可以預防的。這就要求麻醉醫生重視術前訪視，詳細詢問病史，盡量多的掌握患者的基本信息，術中保證良好的麻醉效果(鎮痛，鎮靜，肌松)，力求循環穩定，術后提供良好的術后鎮痛和蘇醒環境，規避有害刺激。另外伴隨老齡化社會的到來，通過手術治療高齡患者也不斷增加，對麻醉的要求不斷提高。就麻醉與術后譫妄發生的相關性，麻醉醫師應當予以重視，采取適當措施提高麻醉安全性與舒適性。

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(收稿日期：2014-09-08)

文章編號：1007-4287(2015)05-0865-04

*通訊作者