血清RBP4水平與冠心病相關性的研究進展

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血清RBP4水平與冠心病相關性的研究進展

任雪嬌1,印璞2,于庭1*

(1.吉林大學第二醫院 檢驗科，吉林 長春130041;2.吉林省臨床檢驗中心)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)，簡稱冠心病，是因冠狀動脈狹窄所致的心肌缺血而引起的，也稱缺血性心臟病(ischemic heart disease，IHD)。冠狀動脈粥樣硬化是冠心病最常見的原因，也是對人類健康構成最大威脅的疾病之一，其確切的病理機制還未完全知曉。對冠心病相關危險因素的檢測和控制是其防治的關鍵。

目前臨床上仍然缺乏操作簡單、能夠準確篩查高危患者的手段或方法。冠狀動脈造影作為診斷冠心病的金標準，雖然可以顯示冠脈狹窄的部位、范圍以及程度，但在冠心病的診斷方面存在一些不足：費用較高，具有一定的風險，創傷性操作且不可以重復多次操作。最新研究表明：血清視黃醇結合蛋白4(retinol-binding protein 4，RBP4)是一個新的代謝綜合征血清標志物，RBP4表達及活性增加可促進IR發生，誘發急性冠脈綜合征(acute，coronarysyndrome，ACS)。高血壓、高血脂是公認的冠心病危險因素，但有一半的人在第一次發病時血壓血脂并不高[1]，目前對誘導冠心病的危險因素、冠心病發生發展的病理及病理生理學之間存在的確切關系的認識仍然很不清楚。文獻研究發現，大部分患病個體都有一個或多個危險因素[2]。本文旨在探討血清RBP4水平與冠心病的關系，從而對冠心病危險分級尋求新的生化指標，為高危患者的早期診斷提供依據。

1視黃醇結合蛋白(RBP4)的基因組成、生理及病理作用

視黃醇結合蛋白4(RBP4)屬于一種新的脂肪因子，是由美國哈佛大學醫學院Beth2Israel Deaconess醫學中心Yang等采用基因芯片技術發現的，其主要作用是參與胰島素抵抗的發生。這一結果于2005年7月21日發表在Nature雜志上之后[3]，激起了人們的巨大興趣；人RBP4 的基因位于染色體10q23-24區，由6個外顯子和5個內含子組成，分子量約為10kb，為單拷貝基因。RBP4的發現不僅使得肥胖、炎癥、代謝綜合征、IR及的脂肪細胞因子的研究日益受到關注，而且對腎病的早期診斷具有重要意義[4]。

視黃醇結合蛋白 4(RBP4)主要參與結合、轉運維生素A，是體內一種重要的轉運蛋白；其主要生理功能是維持視黃醇的穩定及溶解的平衡，阻礙視黃醇的特異性氧化，減少毒性作用，調節并維持血液中視黃醇濃度。RBP4的代謝異常會引起維生素A的合成、轉運、代謝及分布的異常，并會引發多種相應的疾病，進而影響上皮組織、骨組織的生長、分化，胚胎的成長發育[5]。RBP4在胰島α細胞中也有表達，它對胰島β細胞是否具有旁分泌作用，尚不清楚[6]。此外，RBP4 在腎臟的合成有利于視黃醇的再循環利用。各組織分泌的RBP4還可自由通過腎小球，重吸收率相當高，但其在腎臟中在作用機制尚不清楚。大量文獻研究證明糖尿病腎病患者早期就出現腎功能的損害，尿RBP水平可作為糖尿病腎病早期診斷是一個較敏感的指標[7]。而在慢性腎功能衰竭(CRF)患者血中RBP濃度明顯升高，其發生機制目前尚不清楚。Yagmur等[8]檢測99個健康人和111個慢性肝臟疾病(CLD)患者的血清RBP4水平，對比其結果發現：合并肝硬化的 CLD 患者血清RBP4水平遠遠低于健康人，而無肝硬化的CLD 患者血清RBP4和健康人無差異。其結果表明血清RBP4水平與肝臟脂肪沉積有關，可能還是由胰島素抵抗所介導的，當脂質沉積過重影響肝細胞功能時會導致血清RBP4顯著下降。RBP4與代謝綜合征各組分，如血壓、血脂、腰臀比等密切相關[9-12]。由于RBP4與TG有關，且在許多組織內有表達，有些研究者探討了血清RBP4水平與外周組織脂質沉積的關系。這些研究均表明血清RBP4 與四肢脂質沉積無關，而可能與肝臟或腹部脂肪內脂質含量有關[13]，與大血管病變密切相關[14]。

2視黃醇結合蛋白(RBP4)與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病

體內血糖與血脂代謝紊亂促進了冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發生和發展。約2/3的西方國家冠心病患者都合并糖代謝異常或糖尿病，2001年美國膽固醇教育計劃成人組第三次指南(AduItTreatmentPanelⅢ，ATPⅢ)明確指出：糖尿病是冠心病等的高危因素，嚴重危害到心血管系統[15]。我國研究表明：約3/4的冠心病住院患者合并糖代謝紊亂[16]，因此維持血糖代謝平衡對減少冠心病發生和發展具有重要意義。

近來國內外研究表明RBP4能夠促進動脈粥樣硬化(AS)的發生和發展。劉更夫[17]等研究表明，血清 RBP4水平與AS的危險因素高甘油三酯(TG)、高頸動脈內中膜厚度(IMT)獨立相關，提示RBP4可能在AS的發生和發展中起重要作用。蔣伏松等[18]研究表明，IMT與RBP4呈明顯相關.RBP4與維生素A結合，在肝臟形成RBP4-VitA復合體后，通過血液運輸分布到靶組織，最后經腎小球過濾通過尿液形式排出體外。而同濟醫院李健等[19]通過觀察老年人尿視黃醇結合蛋白(URBP)增高與心血管疾病危險性的關系發現，URBP是老年人心血管系統疾病獨立的危險因素和干預因子。 而目前“三高”(高血糖、高血壓、高血脂)是已證實的冠心病高危因素，RBP4在上述危險因素的過程中起重要作用。除此之外RBP4也參與炎癥發生與發展，而后者是AS發生的重要機制。綜上所述，RBP4參與冠心病的發生發展的整個過程。

李非等[20]，對冠心病的患者30例，冠心病合并高胰島素血癥患者29例，采用酶聯免疫吸附法檢測血漿RBP4水平，結果表明冠心病患者血漿RBP4水平不高，合并高胰島素的冠心病患者血漿RBP4水平顯著升高，且血漿RBP4與BMI、血脂、UA等心血管危險因素相關。謝芳藝等[21]，檢測140例患者血漿RBP4水平，并對冠心病患者出院后完成1年隨訪，結果證實RBP4水平升高與冠心病及1年預后相關，基線RBP4水平升高者1年主要不良心臟事件風險增加，冠心病患者循環RBP4水平顯著升高。柳光棟等[22]對典型急性冠狀動脈綜合癥(ACS)癥狀入院并經冠狀動脈造影證實的冠心病患者136例作為實驗組，研究表明RBP4是ACS的預測因子和危險因素，更是ACS高危患者的預測因子。本研究中各組患者年齡、性別均無統計學差異，因此患者的血清水平差異排除了年齡、性別因素的影響，從而更加提示血清RBP4水平不僅與冠心病的發生密切相關，也是高危急性冠脈綜合征患者的獨立預測因子。王魁風等[23]測定64例冠心病患者血清RBP4水平，發現患病者RBP4水平高于對照組，臨床檢測RBP4水平為冠心病危險分層、早期診斷及早期治療提供依據，但不能反映冠狀動脈狹窄程度及范圍。

目前，國內外對RBP4與冠心病預后關系的研究甚少，結論并不完全一致[24,25],RBP4對心血管疾病發生發展的具體作用機制，尤其是RBP4基因突變在轉錄和翻譯水平的作用機制需要進一步研究。RBP4途徑很可能成為防治冠心病的新思路。

3總結與展望

綜上，動態監測血清視黃醇結合蛋白4(RBP4)，可能作為一種新的冠心病早期診斷、治療、預后和預防的定期篩選及監測指標。血清RBP4濃度的檢測，對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的早期診斷、危險分層及早期治療具有極其重要的意義；尤其具有高危因素的冠心病患者，在其未發生心肌梗死之前甚至未發生冠心病之前就能早期篩查出來，并采取早期干預措施如戒煙戒酒，減輕體重、體育鍛煉、攝入多不飽和脂肪酸，同時進行穩定斑塊和/或抗血小板、抗血栓等治療，對阻止冠狀動脈粥樣硬化的發展、減少心血管事件的發生及改善患者預后具有重要意義。因此，定期檢測血清RBP4水平，動態監測其變化，為及時疾病的早期發現，早期診斷及早期治療提供依據。

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《中國實驗診斷學》雜志社聲明

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(收稿日期：2014-09-09)

文章編號：1007-4287(2015)05-0869-03

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