阿格列汀臨床應用研究進展

盧海波，戴德銀，劉 羽，劉亞紅，陳路佳

（中國人民解放軍四五二醫院，四川 成都 610000）

阿格列汀臨床應用研究進展

盧海波，戴德銀，劉 羽，劉亞紅，陳路佳

（中國人民解放軍四五二醫院，四川 成都 610000）

阿格列汀是近年來上市的新型二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，通過抑制DPP-4，減少胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），抑胃肽(GIP)水解，促進胰島素分泌，從而改善血糖控制。單用或與傳統口服降糖藥物聯用，均能較好地改善2型糖尿病患者的血糖控制。阿格列汀不會增加或降低2型糖尿病患者的心血管事件發生率。單用時不能明顯改善糖尿病腎病患者的腎功能；當與血管緊張受體拮抗劑（ARB）聯合用藥時，可通過SDF-1 -cAMP通路保護糖尿病腎病初期腎功能。

阿格列汀；二肽基肽酶-4抑制劑；2型糖尿病；糖尿病腎??；心血管事件

阿格列汀為二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，是一類口服用于治療高血糖癥，其可促進內生性胰高血糖素樣肽(GLP-1)分解，通過阻斷這種效應以達到促進胰島素分泌[1]。阿格列汀分別于2010年和2014年被日本藥品與食品安全局(PFSB)和美國食品藥物管理局（FDA）批準用于2型糖尿病的治療。

1 2型糖尿病

血糖控制：Ralph等[2]進行了一項為期26周關于阿格列汀治療2型糖尿病的隨機對照雙盲試驗，329例血糖控制欠佳的2型糖尿病患者被隨機分為3組(分別為133，131，65例)，分別予阿格列汀12．5 mg／d，25 mg／d及安慰劑，以糖化血紅蛋白(HbA1C)改善情況作為療效評價指標。第26周時，試驗組的HbA1C分別降低0．56%，0．59%，安慰劑組降低0．02%；空腹血糖降低幅度顯著低于安慰劑組；3組低血糖發生率無明顯差異(P＞0．05)。提示阿格列汀具有較好的耐受性，能顯著改善2型糖尿病患者的血糖控制。

耐受性與有效性：Asres等[3]檢索Medline，Cochrane Library以及HINARI數據庫，將所得關于阿格列汀治療2型糖尿病的雙盲隨機對照試驗合并，通過標準均數差、M-H OR來評價有效性及耐受性，采用χ2檢驗對各組進行異質性檢查。試驗組HbA1C降低幅度(-0．81，-0．98)顯著低于對照組，空腹血糖降低幅度與對照組存在顯著性差異；阿格列汀對體重的影響仍不確定；因不良反應不能耐受而停止試驗人數組間無差異，不良反應發生率組間比較，差異無統計學意義。

Asres等[4]確定了阿格列汀在國外人群中的有效性。王瑜等[4]研究采用計算機檢索Cochrane Library、Pubmed、EMbase、CBM、VIP和CNKI數據庫，納入了空白對照和陽性對照，最終納入10篇隨機對照試驗（RCT）5 154例受試者。阿格列汀單藥治療還是聯合其他口服降糖藥或胰島素治療，阿格列汀組的療效均優于對照組（P＜0．05）；治療前后體重變化方面，阿格列汀與二甲雙胍、吡格列酮、伏格列波糖聯合用藥時，對照組優于阿格列汀組，阿格列汀組對患者體重的影響大于對照組（P＜0．05）；低血糖、高血壓、鼻咽炎、上呼吸道感染、頭痛等不良反應發生率方面，兩組無顯著性差異。

2 聯合用藥

2型糖尿病患者存在進行性胰島β細胞功能下降、胰島素抵抗等原因，治療過程中可能要求不斷增加治療強度。采用DPP-4抑制劑治療2型糖尿病時，加用噻唑烷二酮類胰島素增敏劑十分有必要。Rosenstock等[5]對阿格列汀聯用吡格列酮用于治療2型糖尿病的效果與耐受性進行了隨機雙盲對照研究，共研究26周，共納入655例血糖控制不佳的2型糖尿病患者，分為4組，分別為25 mg阿格列汀組(A25)164例，30 mg吡格列酮(P30)163例，12．5 mg阿格列汀聯用30 mg吡格列酮組(A12．5+P30組)163例，25 mg阿格列汀聯用30 mg吡格列酮組(A25+P30組)164例。以A25+P30組HbA1C作為參照，比較各組HbA1C降低幅度。結果顯示，HbA1CA25+P30組降低（1．7±0．1）%，A12．5+P30組 HbA1C降低（1．6±0．1）% ，A25組降低（1．0±0．1）% ，P30組降低（1．2±0．1）%；空腹血糖A25組降低（1．4±0．18）mmo／L，P30組降低(2．1±0．18)mmo／L，A12．5+P30組降低(2．7±0．18)mmo／L，A25+P30組降低(2．8±0．18)mmo／L?？梢?，聯合用藥組在血糖控制上優于單藥治療組。

DPP-4抑制劑對部分患者血糖控制效果較好，但對于另一些人群療效欠佳[6]。通常，會將DPP-4抑制劑作為附加藥物來研究其有效性。Mitsuyoshi等[7]則選擇性將 α-糖苷酶抑制劑伏格列波糖作為附加藥物，在為期12周的RCT中，將151例正采用阿格列汀進行治療的2型糖尿病患者被隨機分為3組，分別予0．2 mg／d伏格列波糖，每天3次0．2 mg伏格列波糖和空白對照組。以HbA1C作為療效的主要評價指標。結果顯示，前兩者HbA1C分別降低0．27%和0．33%，與空白對照組有顯著性差異(P＜0．01)，而給予伏格列波糖差異不具有顯著性(P=0．615)。伏格列波糖組1，5-無水葡萄糖醇水平分別增高3．3 μg／mL和5．5 μg／mL，顯著高于空白對照組(P＜0．05)。但研究采用盲法，存在一定缺陷。

在傳統口服降糖藥物治療過程中，可能出現進行性胰島β細胞功能減退。Raalte等[8]對阿格列汀用于 2型糖尿病療效和對β細胞功能的影響進行了雙盲隨機對照研究，持續16周，共納入71例采用二甲雙胍、磺酰脲類降糖藥血糖控制良好的2型糖尿病患者，隨機分為3組，其中包括聯合用藥組(阿格列汀25 mg／d+吡格列酮30 mg／d)22例，阿格列汀單藥治療組(25 mg／d)25例，安慰劑組24例。以第16周HbA1C降低程度和空腹血糖水平為評價指標。第16周基線水平時給予標準餐，定時取得餐前餐后不同時間的血糖水平、胰島素水平及C肽水平，對患者的β細胞水平進行評價。聯合用藥組與單藥治療組HbA1C分別降低（0．9±0．1）%和（0．4±0．2）%。空腹血糖聯合用藥組降低幅度顯著低于單藥治療組。聯合用藥顯著提高胰島β細胞的葡萄糖敏感性以及空腹胰島素分泌水平，而單藥治療組則不具備改善胰島β細胞的功能，3組均能在一定程度上改善餐后胰島素敏感性。

3 對心血管功能的影響

心血管疾病仍是導致2型糖尿病患者死亡和發病的主要原因。高血糖癥是微血管綜合征、包括心肌梗死在內的大血管疾病及糖尿病相關性死亡的危險因素。單純改善血糖控制病并不能減少心血管事件發生的概率，越來越多的研究傾向于采用改善血糖控制，減少心血管疾病危險因素及改善心功能來減少心血管事件的發生率。DPP-4能迅速滅活 GLP-1和抑胃肽（GIP），從而降低其在體內的濃度，限制其效果。GLP-1、GIP、DPP-4的底物均與心肌保護有關，故DPP-4抑制劑可能導致有益的DPP-4底物增加。動物試驗和小樣本量的人類應用研究表明，DPP-4抑制劑有益于心血管功能改善。近期完整的心血管安全試驗結果顯示，對于具有高風險心血管疾病或合并心血管疾病患者的2型糖尿病患者連續幾年服用包括沙格列汀和阿格列汀在內的DPP-4抑制劑，不會增加也不會減少心血管事件的發生率[9]。

William等[10]對阿格列汀關于心血管的影響進行了為期18個月的多中心隨機雙盲研究。納入5 380例患者，均為過去15～90 d，因急性心肌梗死或不穩定型心絞痛需入院接受降血糖藥物阿格列汀和心血管藥物治療的2型糖尿病患者，心血管原因為非致死性心肌梗死，為主要終點事件非致死性休克引起的死亡。研究結果顯示，DPP-4治療組與安慰劑組引起心血管事件與終點事件的比率相當。

4 2型糖尿病腎病

糖尿病是腎功能減退的高危因素，腎功能減退又是心血管事件的高危因素。早期治療中，有效控制血糖又避免低血糖發生對于控制高危因素顯得尤為重要。老年2型糖尿病患者腎功能情況通常不容樂觀，而腎功能減退的糖尿病患者容易出現低血糖。故在進行降血糖治療的同時，必須仔細評估對腎功能的影響。

Yukinao等[11]對 2型糖尿病合并慢性腎病患者的影響進行了研究，納入36例慢性腎病合并2型糖尿病患者，持續6個月，期間對患者進行了血液生化、尿液、血壓等檢查。阿格列汀作為初始治療劑量為6．25 mg／d，治療后HbA1C如無明顯改善，則增加量至25 mg／d。結果顯示，HbA1C均值與腎小球濾過率(eGFR)無明顯改變，1，5-無水葡萄糖醇水平略有升高(P=0．102 3)。有15例患者為快速衰退性糖尿病腎病，eGFR降低程度不低于5 mL／（min·1．73 m2），eGFR線性擬合后，斜率為正，并逐漸增加至0．087 86，eGFR停止降低并出現翻轉；尿蛋白肌酐比趨勢向下。提示阿格列汀可能會推遲糖尿病腎病的進程，但受限于納入樣本量的限制，研究中并未發現阿格列汀能改善腎功能的作用。

阿格列汀單藥對糖尿病腎病患者腎功能未見確切的保護意義。Hiroki等[12]對 DPP-4抑制劑聯合血管緊張素受體拮抗劑(ARB)治療初發2型糖尿病腎病的效果進行了研究，納入12例患者，交替使用2種DPP-4抑制劑，在持續應用ARB的同時，第1個4周給予沙格列汀50 mg／d，第2個4周給予阿格列汀25 mg／d，第 3個 4周給予沙格列汀 50 mg／d。期間，定時檢測體重指數(BMI)、血壓、血脂、血清肌酐、eGFR、HbA1C、蛋白尿、8-羥化脫氧鳥苷(8-OHdG)、尿液中cAMP水平和DPP-4生理底物基質細胞衍生因子-1α(SDF-1α)。結果顯示，前6項均未見明顯改變，蛋白尿、8-OHdG有明顯減少，尿液中cAMP水平有明顯增加。其中第2個4周給予阿格列汀后，SDF-1α有明顯增加。提示強效的DPP-4抑制劑聯用ARB可通過SDF-1α-cAMP通路減少腎臟氧化應激，為糖尿病腎病患者早期階段提供保護。

5 結語

綜上所述，阿格列汀作為一種強效的 DPP-4抑制劑，單獨使用或與傳統口服降糖藥物聯合應用，均能較好地改善2型糖尿病患者的血糖控制。阿格列汀不會增加或降低2型糖尿病患者的心血管事件發生率。單獨用藥時，并不能明顯改善糖尿病腎病患者的腎功能。當與ARB聯合用藥時，可通過SDF-1α-cAMP通路保護糖尿病腎病初期腎功能。

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1006-4931(2015)21-0255-02

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