走出陰霾

王擁軍

最新一期《三聯生活周刊》發表了一篇文章“我是歌手：一場皆大歡喜的真人秀”（圖1）。推薦的評語是“圍繞著‘我是歌手’的懸念、情緒和話題，我們就像追逐自己尾巴的小動物，在自我表達的喜悅和認同里，樂此不疲”。幸運，在過去的4個月里，我也是“追逐自己尾巴的小動物”的成員，按時等著這檔節目的開播。

圖1 2015年4月首期《三聯生活周刊》

節目完美收官了，冠軍得主意料之中。但是作為這檔節目的粉絲，我關心的似乎并不是最終群星競技的結果。有專家評論說“我是歌手”（圖2）就是一部連續劇，以“誰會來”和“誰會贏”為懸念，充分展示節目參與者的真情實感。統計數據表明，90 min的“我是歌手”節目里歌唱部分沒有超過35 min，主持和觀眾鏡頭加在一起10 min，余下的45 min全部是紀實的真人秀節目。或許節目的制作者創作之初就沒有把“我是歌手”當作一檔完全的音樂節目來做。

圖2 音樂真人秀“我是歌手”

不得不說這是一個充斥著各種新概念的時代，“音樂真人秀”“科學真人秀”等，娛樂著我們業余生活的同時，也讓電視節目內容提供者和享受者的我們看待電視節目的視角發生了改變。

圖3 科學真人秀“最強大腦”

去年底，我曾經參加了一個電視業內的沙龍，主題是4K技術。那是我第一次在碩大的屏幕上看到4K的影像，多少也彌補了我至今沒有在電影院看過4K電影的遺憾。那是一段關于動物題材的紀錄片。屏幕上奔跑的動物毛發絲絲可見，仿佛有著3D的立體效果，讓人不免有伸手去觸摸的沖動。而這樣的影像效果已經超越了人眼自然觀察世界的清晰度。據說12K的成機已經在Sony公司的演示廳里向參觀者展示了。

真的難以想象，技術的進步還會帶給我們怎樣不可思議的視覺體驗！看見，對于人類似乎已經不是問題；看清，似乎也在不斷突破極限；好像我們對這個世界的認識可以無所顧忌。但是，我們還會常常感慨很多風景、很多事情我們看見了，卻看不懂，如同“上帝在我眼前遮住了簾，忘了掀開”。

這好像是一個哲學問題，因為它關乎方法論，是看待現象的視角與方式。就像作為“我是歌手”的創作者，如果僅僅從音樂節目的角度去創意，它就僅僅是一檔音樂節目，不會有今天如此這般的沖擊力；而“最強大腦”的創作者，如果僅僅看到了科學類節目的小眾性、局限性，而沒有關注到科學類節目在受眾中的潛在需求，“最強大腦”可能也早就胎死腹中。

娛樂節目如此，科學研究也是如此。同樣的問題、同樣的手段，用不同角度的設計，可能會產生完全不同的結局。在過去的幾年間，有關急性缺血性卒中的血管內治療正經歷著這樣一場戲劇性的變化，其背后的方法學問題值得深思。

2013年，有關急性缺血性卒中介入治療發表了4項大型臨床試驗（圖4）：使用機械取栓治療卒中試驗（Mechanical Retrieval and Recanalization of Stroke Clots Using Embolectomy，MR RESCUE）[1]、卒中介入治療Ⅲ（Interventional Management of StrokeⅢ，IMSⅢ）[2]、急性缺血性卒中使用t-PA聯合依替巴肽溶栓治療增強方案（Combined Approach to Lysis Utilizing Eptifibatide and rt-PA in Acute Ischemic Stroke-Enhanced Regimen，CLEAR-ER）[3]和急性缺血性卒中局部和系統溶栓比較試驗（Local versus Systemic Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke，SYNTHESIS Expansion）[4]。無一例外，4項試驗得出相同的結論：對于急性缺血性卒中，動脈治療沒有給患者帶來任何好的結局，急性期動脈內治療無效。動脈治療像是遭遇了一場滑鐵盧戰爭，失敗似乎是血管內治療的宿命。

僅僅2年之后，急性期血管內治療就像是沖出了陰霾，天空突然變得晴朗，4項新的臨床試驗

圖4 2013年公布的4項急性期血管內治療的臨床試驗注：MR RESCUE：使用機械取栓治療卒中試驗；IMSⅢ：卒中介入治療Ⅲ；CLEAR-ER：急性缺血性卒中使用t-PA聯合依替巴肽溶栓治療增強方案；SYNTHESIS Expansion：急性缺血性卒中局部和系統溶栓比較試驗

（圖5）把血管內治療從低谷拋向巔峰。

圖5 2015年公布的4項急性期缺血性卒中血管內治療的臨床試驗注：MR CLEAN：血管內治療急性缺血性卒中的多中心隨機臨床試驗；ESCAPE：最小化CT血管再通時間；EXTENDIA：動脈內治療延長急性神經功能缺損溶栓時間；SWIFTPRIME：SolitaireTM血管內機械取栓作為急性缺血性卒中血管內主要治療

2015年2月11日在美國音樂之城的納什維爾召開的一年一度的國際卒中大會上，4項血管內治療的臨床試驗同時發布，就像音樂之城重又奏響的音樂四重奏，美妙的旋律讓無數從事急性期治療的專家們陶醉。不知多少人能夠聽懂旋律背后的故事？

以2g氧化鎂和含2ng的錸標準溶液為試驗對象，按實驗方法分別加入0、20、30、40、60、80mg氫氧化鈉進行試驗，結果見圖1。由圖1可見，當氫氧化鈉用量為40～80mg時，錸的回收率均在90%以上。為減小陽離子交換樹脂分離負荷，需盡量減少鈉離子加入量，因此實驗選擇氫氧化鈉用量為40mg。

血管內治療急性缺血性卒中的多中心隨機臨床試驗（Multicenter Randomized Clinical Trials of Endovascular Treatment of Acute Ischemic Stroke in the Netherlands，MR CLEAN）[5]是荷蘭鹿特丹大學中心醫院Dippel教授牽頭的一項多中心、前瞻性、隨機、開放性、盲法評估終點的臨床試驗（圖6），在荷蘭16家中心共納入500例發病6 h內的急性缺血性卒中患者。納入標準包括：顱內前循環近端血管閉塞［經計算機斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）/磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）/數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）］；明確的急性缺血性卒中；發病6 h內；年齡≥18歲；美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分≥2分。治療組采用動脈內治療（動脈內溶栓、機械治療，或兩者都用）聯合常規治療（包括靜脈t-PA），對照組只采用常規治療。主要終點事件為90 d的改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分。

圖6 MR CLEAN的主要研究者Dippel和他的團隊注：MR CLEAN：血管內治療急性缺血性卒中的多中心隨機臨床試驗

89%患者在隨機化前接受靜脈t-PA治療；動脈內治療組的233例患者中有190例（82%）使用可回收支架。結果發現，動脈內治療組90 d的mRS評分顯著優于對照組，經調整的總體比值比（odds ratio，OR）為1.67；動脈內治療組90 d功能獨立（mRS 0～2）的患者比例顯著高于對照組，兩組絕對差值高達13.5%（32.6% vs 19.1%），血管內治療增加良好預后率（mRS 0～2）從1/5提高到1/3。研究同時發現，癥狀發作至再灌注時間、與治療效果間呈強相關性。癥狀發作至再灌注2 h，治療組與對照組的90 d良好預后的絕對風險差值為33%，而癥狀發作至再灌注時間6 h，絕對差值降低為6.5%，治療每延誤1 h，療效降低7%。MR CLEAN研究提示，對于前循環近端顱內動脈閉塞的急性缺血性卒中患者，在發病6 h內動脈治療是安全有效的[5]。最小化CT血管再通時間（Emphasis on minimizing CT to recanalization times，ESCAPE）試驗[6]是加拿大Galgary大學Hill（圖7）牽頭的一項多中心、前瞻性、隨機、開放性、盲法評估終點的臨床研究，參加研究的22家中心分別來自加拿大、美國、韓國等，共計316例急性缺血性卒中患者。納入標準包括急性缺血性卒中（NIHSS＞5分）發病12 h內，無年齡上限，病前神經功能良好，影像學標準基于計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、CTA（多時相優先）：ASPECTS＞5（除外大梗死核心）、前循環近端血管閉塞、側支循環良好。比較血管內治療聯合標準治療和標準治療，發病4.5 h內的患者均接受t-PA治療。血管內治療推薦可回收支架，目標CT至動脈穿刺時間為60 min；CT至首次血管再通時間為90 min。主要終點事件為90 d的mRS評分。

圖7 ESCAPE試驗主要研究者加拿大Galgary大學的Hill注：ESCAPE：最小化CT血管再通時間

因中期分析證實顯著獲益，而提前中止研究。主要終點是對mRS評分變化的分析——支持血管內治療方法（OR為2.6）；血管內治療組達到功能獨立（90 d的mRS 0～2）的患者高達53%，明顯高于對照組。90 d死亡率干預組顯著低于對照組（10.4% vs 19%，P=0.04）。癥狀性顱內出血兩組差異無顯著性（P=0.75）。ESCAPE研究提示，對于近段血管閉塞的急性缺血性卒中患者，如果梗死核心灶小伴良好側支循環，快速血管內治療可以改善功能預后，降低死亡率[6]。

動脈內治療延長急性神經功能缺損溶栓時間（EXtending the time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial therapy，EXTEND-IA）[7]是澳大利亞皇家墨爾本醫院Campbell（圖8）牽頭的一項基于CT灌注成像篩選患者的血管內治療研究，同樣采用多中心、前瞻性、隨機、開放性、盲法評估終點。患者來自澳大利亞及新西蘭的10家中心，共70例患者（計劃納入100例，因獲益而早期中止）。納入標準：可以在發病4.5 h內接受t-PA治療，無年齡上限，無NIHSS限制，病前mRS 0～1分，影像學“雙重標準”，即頸內動脈或MCA M1/M2閉塞（CTA），梗死核心＜70 ml且存在可挽救的腦組織（CT灌注成像）。治療組血管內治療（溶栓后采用Solitaire FR取栓支架）聯合靜脈t-PA，對照組只給予靜脈t-PA。主要終點事件為24 h再灌注和3 d時NIHSS評分下降≥8分或得分為0或1分。

圖8 EXTEND-IA主要研究者澳大利亞皇家墨爾本醫院的Campbell注：EXTEND-IA：動脈內治療延長急性神經功能缺損溶栓時間

結果發現[8]，血管內治療組顯著提高再灌注率和改善早期神經功能，干預組24 h再灌注率顯著高于對照組（中位數100% vs 37%，P＜0.001）；干預組早期神經功能改善顯著優于對照組（80%vs 37%，P=0.002）。血管內治療顯著改善功能預后，安全性良好，90 d功能獨立（mRS 0～2）的患者比例：干預組71% vs 對照組40%，P=0.01。兩組死亡和癥狀性顱內出血差異無顯著性。EXTEND-IA研究提示，對于近段動脈閉塞并且在CT灌注影像上有可挽救組織的患者，與單獨t-PA治療相比，應用Solitaire FR早期取栓可以改善再灌注、早期神經功能惡化和功能預后。

SolitaireTM血管內機械取栓作為急性缺血性卒中血管內主要治療（SolitaireTMwith the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke，SWIFT PRIME）[9]是美國加州大學洛杉磯分校Saver教授（圖9）牽頭的另一項血管內治療臨床試驗。試驗設計為多中心、前瞻性、隨機、開放性、盲法評估終點，納入美國與歐洲的39家中心的共196例患者（因中期分析有效而提前中止）。納入標準包括：年齡18～80歲，卒中前mRS評分≤1分，NIHSS評分8～29分，發病4.5 h內接受靜脈t-PA，CTA或MRA證實大血管閉塞（顱內段頸內動脈，大腦中動脈M1段或頸動脈終末端），排除ASPECTS＜6、CT低密度灶或MRI高信號病灶＞大腦中動脈分布區1/3面積等，發病6 h內且獲得影像后90 min內進行動脈穿刺。治療組采用Solitaire FR動脈取栓聯合靜脈t-PA治療，對照組只給予靜脈t-PA治療。主要終點事件為90 d的mRS評分。

該研究發現，Solitaire FR顯著提高再灌注率，減少致殘。同時Solitaire FR顯著改善功能預后和神經功能評分。SWIFT PRIME研究提示，對于前循環大動脈閉塞的缺血性卒中患者，當使用t-PA治療時，使用Solitaire支架取栓可以減少卒中后殘疾，增加生存和3個月獨立的機會。每治療2例半患者，至少有1例患者有更好的傷殘預后。每治療4例患者，至少有1例長期獨立隨訪的機會[9]。

圖9 SWIFT PRIME主要研究者加州大學洛杉磯分校的Saver注：SWIFT PRIME：SolitaireTM血管內機械取栓作為急性缺血性卒中血管內主要治療

在2月11日，美國納什維爾國際卒中會議上剛剛公布這4項研究結果，Lancet雜志發表了社論[10]，稱之為卒中治療的革命（The stroke care revolution）。社論指出：在納什維爾國際卒中會議上，期盼已久的臨床試驗結果公布之后，與會者難以掩飾他們火熱的激情，期盼得到驗證：對于選擇的卒中患者，血管內治療可以改善功能預后，這有可能全面改變卒中的標準治療。

自1999年第一項急性缺血性卒中動脈內治療的急性腦栓塞Prolyse溶栓試驗（Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism，PROACT）[11]取得陽性結果以來，一直沒有令人激動的陽性結果的臨床試驗，這個等待持續了16年。這16年間，探索不斷，更為重要的是思索不斷，在思索中的不斷調整，才等來豁然開朗的晴空。

理智地分析這4項新的臨床試驗取得陽性結果的科學原因（表1），人們發現最重要的原因有3個：首先是治療延誤的縮短，快速是血管內治療獲益的前提，4項研究中從發病到靜脈t-PA僅用時＜2 h，CT至穿刺時間僅1 h，平均發病6 h內實現血管再通；其次，更詳細的影像學評估方法，旨在挑選最可能從血管內治療中獲益的患者，這也是精準醫療的精髓；最后是支架技術的發展。盡管ESCAPE和MR CLEAN允許使用任何已獲批的血管內介入設備，但逾80%使用最新一代的可回收支架Solitaire FR，EXTEND-IA和SWIFT PRIME兩項研究均明確使用Solitaire FR。新一代的取栓支架具有更高的血管再通率、更快的血管再通速度及并發癥少等優勢。

盡管有了讓人信服的科學解釋，但是別忘了科學背后的哲學問題，方法學的思索讓科學的思想閃耀出光芒，幫助我們撥開陰霾，迎來晴朗。

表1 急性缺血性卒中血管內治療的臨床試驗

1 Kidwell CS, Jahan R, Gornbein J, et al. A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke[J]. N Engl J Med, 2013, 368:914-923.

2 Broderick JP, Palesch YY, Demchuk AM, et al.Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke[J]. N Engl J Med,2013, 368:893-903.

3 Pancioli AM, Adeoye O, Schmit PA, et al. Combined approach to lysis utilizing eptifibatide and recombinant tissue plasminogen activator in acute ischemic stroke-enhanced regimen stroke trial[J].Stroke, 2013, 44:2381-2387.

4 Ciccone A, Valvassor i L, Nichelatti M, et al.Endovascular treatment for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med, 2013, 368:904-913.

5 Berkhemer OA, Fransen PS, Beumer D, et al. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med,2015, 372:11-20.

6 Goyal M, Demchuk AM, Menon BK, et al.Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke[J]. N Engl J Med,2015, 372:1019-1030.

7 Campbell BC, Mitchell PJ, Yan B, et al.A multicenter, randomized, controlled study to investigate EXtending the time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial therapy (EXTENDIA)[J]. Int J Stroke, 2014, 9:126-132.

8 Campbell BC, Mitchell PJ, Kleinig TJ, et al.Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection[J]. N Engl J Med,2015, 372:1009-1018.

9 Saver JL, Goyal M, Bonafe A, et al. Solitaire?with the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke (SWIFT PRIME) trial:protocol for a randomized, controlled, multicenter study comparing the Solitaire revascularization device with IV tPA with IV tPA alone in acute ischemic stroke[J]. Int J Stroke, 2015, 10:439-448.

10 The Lancet Neurology. The stroke care revolution[J]. Lancet Neurol, 2015, 14:341.

11 Furlan A, Higashida R, Wechsler L, et al.Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study:a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism[J]. JAMA, 1999, 282:2003-2011.

12 Ogawa A, Mori E, Minematsu K, et al.Randomized trial of intraarterial infusion of urokinase within 6 hours of middle cerebral artery stroke:the middle cerebral artery embolism local fibrinolytic intervention trial(MELT) Japan[J]. Stroke, 2007, 38:2633-2639.