急性腦梗死患者同型半胱氨酸與頸動脈斑塊的相關性研究

劉明勇，周立春

目前已經知道頸動脈斑塊是缺血性卒中獨立而重要的危險因素[1]，研究發現存在頸動脈斑塊的患者其同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）水平較其他人群升高[2-5]，但是對于急性腦梗死患者，HCY水平與頸動脈斑塊尤其與頸動脈最大斑塊厚度的關系尚不清楚。本文就此展開觀察性研究，其結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性研究，選取2013年6月～2014年6月北京朝陽醫院西區神經內科住院的急性腦梗死患者196例，年齡29～92歲，平均年齡為64.0歲，其中男性136例，女性60例。根據臨床表現、神經影像和其他輔助檢查對于196例患者按照TOAST分型[6]，可分為心源性腦栓塞13例，大動脈粥樣硬化型腦梗死56例，小動脈閉塞型腦梗死97例，其他明確病因型腦梗死9例，不明原因型腦梗死21例。非心源性腦梗死總計183例。

1.2 納入標準 年齡25～95歲；所有患者符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》修訂的急性腦梗死的診斷標準[7]；腦梗死發病72 h內入院；經顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）證實為新發腦梗死；基線資料齊全。

1.3 排除標準 影像學檢查發現腦內出血；腦梗死發病超過72 h；腎功能衰竭透析患者。

1.4 研究方法

（1）頸動脈斑塊及其穩定性的評估：采用菲利浦ATL5000彩色多普勒超聲儀、探頭頻率（5～12 Hz），患者取平臥頭仰位，分別檢測雙側頸總動脈、頸內動脈與頸外動脈。觀察動脈內膜有無增厚，有無斑塊形成，測定頸動脈（頸內動脈或者頸總動脈）最大斑塊的最大厚度。根據斑塊的檢出情況分為無斑塊組和斑塊組。對于斑塊組，又根據超聲特點分為穩定斑塊組和易損斑塊組。穩定斑塊是指那些強回聲斑塊或者等回聲斑塊；易損斑塊是指那些低回聲斑塊或者混合回聲斑塊[8]。

（2）血清HCY水平的測定：患者在發病4 d內采用高效液相色譜分析法檢測血清HCY水平。

（3）對于所有患者，登記腦梗死的常見危險因素如高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、吸煙、酗酒史及入院時美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、入院時Barthel指數（Barthel index，BI）評分；所有患者測定入院后血肌酐、血尿酸、空腹血糖、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、載脂蛋白-a、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）等指標。吸煙定義為每天至少吸1支煙，持續超過1年[9]。酗酒定義為飲酒持續＞5年，每日攝入酒精量≥80 g[10]。

1.5 統計學處理 采用Office Excel軟件建立數據庫，采用IBM Statitics 22軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料，采用（s）表示其分布情況，且兩組間差異采用t檢驗；不符合正態分布的計量資料，采用中位數、四分位數間距表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料的比較采用卡方檢驗。斑塊組和無斑塊組的HCY組間比較采用秩和檢驗，P值小于0.05認為組間差異有顯著性。用Spearman秩相關法檢驗HCY及最大斑塊厚度的相關性。采用Logistic回歸分析對斑塊形成的影響因素。

2 結果

2.1 無斑塊組和斑塊組的基線資料比較 無斑塊組的年齡是（56.7±13.0）歲，斑塊組的年齡是（66.1±11.8）歲，兩組患者年齡比較差異具有顯著性（P=0.001）。無斑塊組與斑塊組在男性所占比例、高血壓病史及冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病史方面比較差異具有顯著性。而糖尿病史、吸煙酗酒史及入院時NIHSS評分、入院時BI評分、入院后血肌酐、血尿酸、空腹血糖、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、載脂蛋白-a、HbA1c等指標差異無顯著性（表1）。

2.2 斑塊組和無斑塊組患者的HCY差異 無斑塊組（n=44）的HCY中位數是11.6 μmol/L，斑塊組（n=152）的是14.0 μmol/L，秩和檢驗兩組差異有顯著性（P=0.011），斑塊組的HCY高于無斑塊組。

2.3 穩定斑塊組和易損斑塊組患者的HCY差異穩定斑塊組（n=39）的HCY中位數是13.4 μmol/L，易損斑塊組（n=114）的是14.1 μmol/L，秩和檢驗兩組差異無顯著性（P=0.576）。

2.4 血清HCY與頸動脈最大斑塊厚度的關系 經過正態性檢驗二者都不呈正態分布，采用Spearman秩相關檢驗，相關系數為0.247，P=0.0001說明HCY與頸動脈最大斑塊厚度之間呈正相關。

表1 無斑塊組與斑塊組基線資料的比較

2.5 斑塊形成影響因素的Losgistic回歸分析 將年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、低密度脂蛋白膽固醇、HCY、HbA1c等引入Logistic回歸分析，發現年齡［比值比（odds ratio，OR）1.089，95%可信區間（confidence interval，CI）1.050～1.131，P=0.0001］、男性性別（OR 4.304，95%CI 1.738～10.660，P=0.002）、高血壓史（OR 3.864，95%CI 1.750～8.534，P=0.001）是影響斑塊形成的獨立危險因素，而HCY（OR 1.026，95%CI 0.973～1.081，P=0.344）對斑塊形成的影響未達到統計學意義。但是，對于非心源性腦梗死亞組（n=183）分析，將年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、低密度脂蛋白膽固醇、HCY、HbA1c等引入Logistic回歸分析，發現除了年齡、男性性別和高血壓史外，HCY也是斑塊形成的獨立危險因素（OR 1.267，95%CI 1.006～1.430，P=0.003）。

3 討論

頸動脈粥樣斑塊主要由血管平滑肌細胞和炎癥細胞及細胞外脂質所組成。目前已經有大量研究發現頸動脈斑塊和急性腦梗死有關。對頸動脈斑塊的評價有多種方法。最早是1986年的Crouse積分法[11]，將雙側頸內動脈和雙側頸總動脈所有的斑塊的厚度相加作為總的斑塊積分，這種方法雖然比較精確和科學，但是在臨床實踐中較難推行。1990年有作者采用頸內動脈最大斑塊厚度法來表示斑塊負荷[12]，方法較為簡便易行，但是由于部分患者的最大斑塊可能位于頸總動脈，所以有可能遺漏最大斑塊。2011年有作者采用所有斑塊的總面積來表示斑塊負荷[13]。但是操作較為復雜，不易推廣。筆者采用頸動脈最大斑塊厚度這一概念來表示斑塊負荷，方法簡便易行，而且無論最大斑塊位于頸內動脈抑或頸總動脈均會被采納。

HCY是存在于血清中的一種氨基酸，正常濃度為5～15 μmol/L。遺傳性或獲得性因素，使得血清HCY濃度持續高于正常值高限，即稱為“高同型半胱氨酸血癥”。HCY在細胞內的代謝主要依賴于兩條酶促性代謝途徑，即甲硫氨酸的重甲基化或轉硫酸基到半胱氨酸。重甲基化過程需要葉酸和維生素B12參與，轉硫酸基作用需要維生素B6作為輔基。HCY的代謝途徑相關酶缺陷或輔因子缺乏，均可引起血清HCY濃度增高。

有研究報道血清HCY主要是通過致炎癥因子、氧化應激及內質網應激、免疫反應等多種細胞機制損傷內皮細胞功能，加速動脈粥樣硬化的起始和發展[14]。已經有多位作者發現，存在頸動脈斑塊的患者其HCY水平較其他人群升高[1-5]。本研究表明，在急性腦梗死患者中，存在頸動脈斑塊的患者其血清HCY高于不伴有頸動脈斑塊的患者。無斑塊組［年齡（56.7±13.0歲）］的HCY中位數是11.6 μmol/L，斑塊組［年齡（66.1±11.8歲）］的是14.0 μmol/L。這和王英等報道的結果有所不同。王英等[15]觀察了70歲以上腦梗死患者的血清HCY水平，發現頸動脈斑塊組HCY［（22.7±6.2）μmol/L］高于無斑塊組［（12.2±2.5）μmol/L］。鑒于血清HCY隨年齡增長有增高趨勢[16]，這種差異考慮可能與后者入組患者都為高齡人群有關。但Yang等[17]研究了2919例年齡（60.1±12.4）歲伴有頸動脈斑塊的中國人的HCY情況，發現其HCY為（17.3±9.9）μmol/L，這與本研究結果相符。

雖然斑塊組的HCY高于無斑塊組，而且秩和檢驗證實其差異有顯著性（P=0.011），但是Logistic回歸HCY對斑塊形成的影響未達到統計學意義（OR 1.026，95%CI 0.973～1.081，P=0.344），考慮原因不能除外研究樣本量小，以及HCY可能通過其他已知的傳統危險因素來影響斑塊形成，這需要今后通過多中心、大樣本量試驗進一步研究證實。在非心源性腦梗死亞組（n=183）分析發現HCY是斑塊形成的獨立危險因素（OR 1.267，95%CI 1.006～1.430，P=0.003）。這提示在非心源性腦梗死患者中HCY可能對頸動脈斑塊的形成發揮著更為明顯的作用。Logistic回歸發現男性患者、高血壓病史患者及老齡患者更容易出現頸動脈斑塊，尤其是男性性別（OR 4.304，95%CI 1.738～10.660，P=0.002）的影響更為明顯。國內高素穎等[18]調查了5010例老年居民，同樣發現男性性別（OR 3.405，95%CI 2.704～4.289，P＜0.01）是頸動脈斑塊形成最明顯的獨立危險因素。這提示男女性別在頸動脈斑塊的形成上存在明顯的差異，值得今后進一步研究。

本研究顯示血清HCY與頸動脈最大斑塊厚度呈正相關。近期有作者報道血清HCY濃度與頸動脈斑塊的面積正相關[19]，這和本研究結果有類似之處，共同提示HCY可能參與了頸動脈斑塊的發生發展過程。

本研究不足之處：首先，是樣本量較小；其次，本研究僅是一項回顧性觀察性研究，HCY對頸動脈最大斑塊厚度的長期影響需要前瞻性研究來明確。

總之，對于急性腦梗死患者，血清HCY濃度在合并頸動脈斑塊的人群明顯升高，而且和頸動脈最大斑塊厚度正相關。在非心源性腦梗死患者中HCY是頸動脈斑塊形成的獨立危險因素。這提示醫務人員在臨床工作中對于急性腦梗死患者要重視血清HCY的檢測和控制，以避免頸動脈斑塊的發生發展并導致再次發生血管事件。

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【點睛】

該臨床研究回顧性分析了196例急性腦梗死患者的血清同型半胱氨酸（HCY）與其頸動脈斑塊的關系，發現斑塊組HCY高于無斑塊組，HCY與頸動脈斑塊最大厚度呈正相關，在非心源性腦梗死患者中HCY是頸動脈斑塊形成的獨立危險因素。

2015-2016年部分神經科及精神科相關國際會議